“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段

·一项测试GLP-1类药物利拉鲁肽对抗阿片类药物成瘾的小型随机对照试验显示，使用利拉鲁肽的患者对阿片类药物的渴望减少了30%，研究者认为有必要进行更大规模的研究。

据生物医药行业媒体STAT 2月17日报道，一项测试GLP-1类药物利拉鲁肽对抗阿片类药物成瘾的小型随机对照试验显示：使用利拉鲁肽的患者对阿片类药物的渴望减少了30%，即使是在最低的利拉鲁肽剂量下，这种效果也很明显。相关研究结果于当日在美国科学促进会（American Association for the Advancement of Science，AAAS）的会议上披露。

利拉鲁肽是丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）研发的第一代胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），共有两款产品：用于糖尿病治疗的Victoza（2011年进入中国市场，商品名为“诺和力”）和更高剂量、用于减重的Saxenda。

GLP-1类药物模仿肠道激素GLP-1的作用，能够促进胰岛素释放，抑制胰高血糖素的分泌，并减少食欲及食物摄入，进而有助于控制血糖水平和降低体重。

此前有研究显示，GLP-1RA对酒精成瘾等其他成瘾性疾病，以及抑郁症、焦虑症等精神疾病有缓解作用，但其作用机制尚未被厘清。近年来，一些科学家正在探索GLP-1RA与精神疾病相关的具体机制，提出了一些假说。

阿片类药物成瘾潜在疗法？

前述研究共纳入20名阿片类药物使用障碍患者，其中10人在19天内使用利拉鲁肽，剂量逐步增加，另外10人使用安慰剂。结果显示，在已经服用丁丙诺啡以治疗阿片类药物成瘾的患者中，使用利拉鲁肽的患者比服用安慰剂的患者更可能报告对阿片类药物的零渴望。从研究的第十天开始，由于利拉鲁肽剂量的增加，效果具有统计学意义。

安全性方面，两组患者表现出的副作用在大多数情况下没有差异，表明GLP-1药物对阿片类药物成瘾患者来说是安全的。但使用利拉鲁肽的患者胃肠道不适发生率是使用安慰剂患者的两倍，这是导致患者退出试验的主要原因，只有9名患者完成了为期三周的试验。

美国宾夕法尼亚州立大学（The Pennsylvania State University）临床心理学家、该试验的主要研究者之一斯科特·邦斯（Scott Bunce）提出，利拉鲁肽和丁丙诺啡联用可以缓解一些安全性问题，保持低剂量使用利拉鲁肽或许也可以减轻副作用。

该研究在美国卡隆治疗中心（The Caron Treatment Center）进行，受到美国国家药物滥用研究所和利拉鲁肽开发商诺和诺德的资助。两位研究者——邦斯和宾夕法尼亚州立大学赫尔希医学院（Penn State College of Medicine in Hershey）的行为神经科学家帕特里夏·“苏”·格里格森（Patricia “Sue” Grigson）认为：GLP-1可能是现有药物成瘾疗法的潜在替代品或辅助手段。

美国是阿片类药物使用大国。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种治疗阿片类药物成瘾的药物，分别为美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮。但美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国国立卫生研究院（NIH）最近发表的一项研究估计，只有20%的患者使用了这些药物。

美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）神经药理学家希思·施密特（Heath Schmidt）认为，应非常谨慎地解释这些初步结果。因为这项试验样本量小、参与者多样性有限、试验时间相对较短。此外，治疗机构中招募的患者可能不具备代表性，因为他们更可能复发，且治疗积极性可能更高。

高患者退出率是这项研究最大的局限，这限制了对结果的解释，而且突出了使用GLP-1治疗药物成瘾的潜在障碍。美国华盛顿大学成瘾精神病学家安德鲁·萨克森（Andrew Saxon）表示：“药物成瘾患者对戒断感到非常焦虑和恐惧，恶心是最早的戒断症状之一。”

不过，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill UNC）的心理学家克里斯蒂安·亨德肖特（Christian Hendershot）认为，这些数据可以作为概念验证，并成为更大规模试验的垫脚石，“在许多情况下，对阿片类药物的渴望可以预测复发。下一个问题是，像利拉鲁肽这样的药物能否抑制自然环境中的（对阿片类药物的）渴望和（药物成瘾）复发。”

格里格森和邦斯也强调其研究结果的初步性和后续研究的必要性。他们计划在美国的三个门诊地点对200名使用美沙酮或丁丙诺啡的患者实施随机对照试验，其中一半接受司美格鲁肽治疗，另一半接受安慰剂治疗。

司美格鲁肽是诺和诺德的第二代GLP-1RA，共有三款产品：用于治疗2型糖尿病的降糖针Ozempic、用于减重的针剂Wegovy和用于2型糖尿病并正在拓展减重适应证的口服片Rybelsus。

作用机制尚待探索

此前有对啮齿动物和非人灵长类动物的研究表明，GLP-1RA使酒精和药物的摄入量减少，相似的作用也在初步人体临床试验中有据可考。2021年发表于《英国药理学杂志》（British Journal of Pharmacology）的一篇综述文章讨论了可能的作用机制：在已发表的报告中，大部分研究者认为GLP-1RA通过降低奖励/强化作用来减少对酒精和药物的摄入。

据其介绍，一些科学家利用特定组织中缺乏GLP-1受体的基因工程小鼠或光遗传学刺激等技术识别介绍大鼠和小鼠酒精摄入量减少的神经元或大脑区域，发现GLP-1受体似乎在多个层面上调节参与奖励和成瘾的大脑回路。

另有科学家提出，使用GLP-1RA后的酒精和药物使用减少可能是一种非特异性作用。GLP-1系统调节食物和液体摄入，科学家们观察到，GLP-1RA减少的食物消耗量与减少的酒精摄入量相当。食物、酒精、药物摄入量减少可能都与恶心和全身不适有关。

此前亦有多项研究表明，GLP-1RA或有助于缓解抑郁症、焦虑症等精神疾病。2023年8月，北京医院国家老年医学中心郭立新教授和潘琦教授团队的一项荟萃分析从10个数据库中检索5项随机对照试验和1项前瞻性队列研究，共包括2071名参与者，结果显示接受GLP-1RA治疗的成年人抑郁评分显著降低，研究人员认为这表明GLP-1RA可能是缓解抑郁症的潜在疗法。

现有研究报告的GLP-1RA益处还包括改善认知功能，改善阿尔兹海默病、帕金森病等神经退行性疾病等。一些研究正在探索GLP-1RA的作用机制及其在大脑中的活性，以进一步揭示其与精神疾病之间的关系。提出的假说包括：GLP-1RA作用于大脑齿状回区域（位于通往海马体的门户，对学习和记忆功能至关重要）；新陈代谢健康改善精神健康；体重降低减轻相关精神疾病症状；GLP-1可以减轻大脑炎症并保护神经元。

值得注意的是，多项研究指出，目前GLP-1RA的精神疾病益处研究仍处于早期阶段，整体数量较少，相关的作用机制假说也尚未被充分论证，仍需进行更大规模的试验和进一步的基础研究。

参考资料：

1.https://www.statnews.com/2024/02/17/opioid-cravings-glp1-weight-loss-liraglutide-penn-state/

2.https://www.ajgponline.org/article/S1064-7481(23)00394-9/fulltext

3.https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15677

4.https://mp.weixin.qq.com/s/dhjGOAMtdSYT1ZXIZByIew