《自然》：吸烟持久伤免疫

原创 代丝雨 奇点网

*仅供医学专业人士阅读参考

感觉流感季终于快过去了！过年前那段时间可真是你方唱罢我登场，身边朋友轮流发烧咳嗽，只要还出门见人，谁也逃不过病毒。

不过都是生病，严重的人发高烧遭大罪，有的人可能擤了两天鼻涕没事儿了，人和人之间免疫系统亦有差距啊。

上周，来自法国的科学团队在《自然》杂志发表论文，研究者们分析了1000名健康人的血液样本，试图找到个体免疫差异的关键决定因素。有趣的是，分析了大量与社会人口统计学、饮食/生活方式有关的因素之后，研究者们发现，对免疫功能影响最大的三个因素竟然是吸烟、巨细胞病毒（CMV）感染和体重指数（BMI）。

其中吸烟尤其值得关注，因为吸烟可以通过改变表观遗传对适应性免疫产生影响，且在戒烟后还能持续多年。

论文题图

个体之间免疫功能差距极大，过去的三年我们已经亲身体会过这一点。免疫能力到底受什么影响？为了搞清楚这个问题，研究者们开展了此次试验。

试验采用多种免疫激动剂分别刺激参与者全血样本22小时，并随后检测其中13种在病生理状态下比较受关注的细胞因子，CXCL5、CSF2、IFNγ、IL-1β、TNF、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL-17 和IL-23的水平。

免疫激动剂包括微生物和病毒类制剂，如卡介苗（BCG）、大肠杆菌、脂多糖（LPS）、poly I：C等等，这些刺激物主要诱导先天免疫；金黄色葡萄球菌肠菌素B（SEB）、抗CD3+CD18抗体等T细胞激活剂可以诱导适应性免疫；此外还有TNF、IL-1β、IFNγ等细胞因子。

另一方面，研究者从电子病历中总结出了136个潜在的影响因素，将它们分别与不同刺激物诱导的细胞因子变化进行相关性检验。最终得出的分析结果显示，BMI、CMV潜伏感染和吸烟相关性最强。

不同刺激物对细胞因子水平的影响及与不同因素的相关性

吸烟影响的主要是SEB刺激和抗CD3+CD28抗体刺激后的IL-2和IL-3水平，以及先天免疫刺激后的CXCL5水平。这与之前的研究结果是一致的，吸烟会促进炎症并削弱对细菌感染的免疫力。

CMV潜伏感染影响的主要是适应性免疫刺激后的CSF2、IFNγ和TNF，这表明CMV血清阳性与效应T细胞记忆亚群数量增加之间存在关联。

BMI则主要影响BCG刺激后的CXCL5和SEB刺激后的IL-2水平，这与肥胖中CXCL5和IL-2失衡表现也是一致的。

针对吸烟，研究者进一步分析了烟龄、戒烟年限等相关因素的影响。

值得注意的是，吸烟对先天免疫的影响是短暂的，对适应性免疫的影响却非常长远。

戒烟后对适应性免疫的影响仍然存在

为了寻找背后的机制，研究者确定了2416个与吸烟直接相关的CpG位点，并在参与者中进行了相应位点的甲基化水平分析。

这些位点中，有129个与SEB刺激后的IL-2水平显著相关，将其中11个作为协变量加入模型之后，吸烟与IL-2和IL-3的关联消失了，也就是说这11个CpG的甲基化就是吸烟影响适应性免疫的中介。

这11个位点中，有3个与芳烃受体阻遏蛋白（AHRR）基因有关，其他还包括视黄酸受体（RARA）、丝氨酸蛋白酶（PRSS23）、G蛋白偶联受体（GPR15）等基因。在这些位点上，吸烟者的甲基化水平明显较低，戒烟者则略有回升。

研究者还测试了5699237个单核苷酸多态性（SNP）与刺激诱导细胞因子的关联，并报告了多个反应蛋白数量性状位点（pQTL），包括与多种自身免疫性疾病有关的FCGR2A附近的反式pQTL和与年龄相关黄斑变性有关的TLR3外显子上的反式pQTL。这表明吸烟参与调节不同基因型个体对免疫刺激的反应差异。

最后，研究者计算了吸烟的影响程度。量化其对细胞因子水平的影响，研究者得出结论，吸烟可以解释个体差异的4%到9%，这一幅度与年龄、性别和遗传效应相当。

看来吸烟对免疫的影响是真的很大。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06968-8

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00412-1

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00232-3

本文作者丨代丝雨

原标题：《《自然》：吸烟持久伤免疫！科学家发现，吸烟会通过DNA甲基化长期影响适应性免疫，戒烟后影响依旧存在丨科学大发现》

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