王维民/褚倩团队发现饮食中的反式油酸能够直接抑制肿瘤生长

肿瘤微环境中的脂肪酸代谢，包括其氧化、从头合成和运输对肿瘤发生和肿瘤免疫应答都具有广泛的影响。长链脂肪酸（LCFA）是含有12-22个碳的直链脂肪酸，包括饱和或不饱和LCFA。肿瘤微环境中存在的LCFA有几十余种，且以顺式不饱和脂肪酸为主。而反式脂肪酸作为主要存在于反刍动物脂肪和工业氢化植物油中的反式异构体，既往认为其与心血管疾病发生风险之间存在正相关，但其对肿瘤免疫的影响尚未可知。

细胞内的LCFA需要首先经过长链脂酰辅酶A合成酶（ACSL）的催化生成LCFA-CoA，之后再进行下游的代谢并发挥生理功能。ACSL家族成员对底物的偏好不同，例如ACSL5的底物包括棕榈酸、棕榈油酸、油酸和亚油酸。

2024年2月12日，华中科技大学基础医学院王维民团队与同济医院褚倩团队合作，在 Cell Metabolism 期刊发表题为：Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5 的研究论文。

该研究首次发现，反式油酸（EA）可通过ACSL5介导的代谢来促进肿瘤细胞MHC-I类分子的表达和抗原提呈，从而增强CD8+T细胞的肿瘤杀伤效应。饮食中EA的添加能够直接抑制肿瘤的生长，并和PD-1抗体产生协同抗肿瘤效应。

在这项研究中，研究团队首先通过在小鼠肿瘤细胞中过表达不同的ACSL成员，筛选出ACSL5过表达能够抑制肿瘤的生长，而在肿瘤细胞中特异性敲除ACSL5则会促进肿瘤的生长，且该效应依赖于宿主CD8+T细胞的存在。在体外共培养体系中，ACSL5缺失的肿瘤细胞会抵抗CD8+T细胞介导的细胞毒作用。进一步的机制研究发现，ACSL5的缺失会下调肿瘤细胞中转录因子NLRC5的表达，后者对于MHC-I类分子介导的抗原提呈至关重要。

之后，研究团队探索了体外添加长链脂肪酸（LCFA）是否也能具有类似的调控MHC-I表达的效应。结果发现，反式油酸（EA）能够显著上调多种人和小鼠肿瘤细胞表面的MHC-I类分子表达水平，并且该效应依赖于NLRC5和ACSL5的存在，而顺式油酸（OA）则没有该效应。在体内，给小鼠直接喂食EA能够显著抑制肿瘤的生长，并上调肿瘤细胞MHC-I的表达。此外，EA的添加还能够进一步增强PD-1抗体的治疗效果。

最后，在肺癌患者的组织样本中，研究团队发现肿瘤组织ACSL5的高表达与患者的预后呈正相关，且患者血浆中反式油酸的含量越高，免疫检查点抑制剂的疗效越好。该结果提示血浆中反式油酸的水平是预测免疫应答响应性的一个潜在指标。

总的来说，该研究首次揭示了脂肪酸代谢酶ACSL5及其底物反式油酸的免疫调控作用。通过提高ACSL5的表达或酶活性，或者饮食干预脂肪酸，尤其是反式油酸的代谢，能够起到增强抗肿瘤免疫的效用，从而为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和靶点。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.012

原标题：《Cell子刊：王维民/褚倩团队发现饮食中的反式油酸，能够直接抑制肿瘤生长，并提高PD-1单抗的抗癌效果》

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