“求药神，不如求药审”：中国“新药把关人”的三年进击

“要我说，求‘药神’，不如求‘药审’……” 肿瘤专家江泽飞话语刚落，台下近2000人纷纷报以掌声和笑声。

这是2018年全国临床肿瘤学大会（CSCO学术年会）上国家药监局药品审评中心（下称药审中心）的专场论坛，药审中心多位部门负责人现身。

面对多位肿瘤专家的寄语，化药一部部长杨志敏在发言中回应：“刚才听到（专家）希望药品审评单位能够助推更多的新药、新疗法上市，而不是成为阻碍。我其实在台下很想说，我们已经可以有答案了。”

杨志敏发言的背后，是药审中心这三年来的改革成效。

2015年最高峰时积压下2.2万件药品临床和上市注册申请，如今已缩减到4000件以内……

针对具有明显临床价值的药品，设立优先审评审批制；为引进临床急需的境外新药，建立专门通道进行审评；在关键的新药临床试验注册申请和上市注册申请两个评审上，缩减超过一半时间……

更具深远意义的事件是，去年5月，国家药品监管部门加入了国际人用药品注册技术协调会（ICH），开始有条件的接收境外临床试验数据。简言之，与国际主流药品市场互认研究数据，这将大大缩短新药在国外和国内上市的时间差。

跳出多年来的按部就班，药审中心正在大步进击，以顺应民情、接轨国际。

解决欠账：扩充审评队伍，重典临床试验数据积弊

作为我国药品上市的“把关人”，很长一段时间里，药审中心因审评新药速度慢、注册件积压严重等问题屡遭诟病。

原食药监总局领导披露的数据显示，从2001年到2016年，发达国家批准上市的创新药433种，在中国上市的只有100多种，仅占30%，近10年国内新药的上市时间平均要比欧美晚5-7年。

新药要上市销售，大体需经过实验室化合物筛选、临床前研究、临床试验，然后经过药品监管部门审评并拿到其批件后方可。

药品研发过程复杂而漫长，即使药企顺利完成筛选和研究工作，但有两个阶段耗时是其无法左右的：申请临床试验批件和申请上市注册批件。

这两个阶段的耗时，不仅取决于药审中心的审评效率，还需考虑申请排队问题。

药审中心人士透露的数据显示，2015年最高峰时国内药品注册申请件积压数量约2.2万件。

这导致了一个结果，以2013年为例，创新药（相对于仿制药）申请临床试验批件（IND）的平均等待时间是6个月，审评的完成时间中位数是11个月；而上市注册申请（NDA）平均等待时间是14个月，审评的完成时间中位数长达28个月。

相比之下，美国食药监管局（FDA）在2013年的上市注册申请平均完成时间约为14个月，比国内要快一倍。

中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛教授委婉提出，为让迅猛发展的肿瘤新疗法能够更快惠及患者，希望药监部门助力上市，而不是成为阻碍。

随着国内科学家越来越多地在国际知名杂志上发表重磅研究成果，国内创新药上市数量偏少的现状显得尤为扎眼。

自2015年始，中国药监部门开始大刀阔斧地改变妨碍审评速度的诸多环节。

国务院当年8月出台的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），被业内人士认为是开启我国药品医疗器械审评审批改革的序幕。这其中，消化此前积压的注册申请被列为重点。

在此之前的7月22日，原食药监总局已发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求申请人对相关的1429个上市注册申请的临床试验数据真实性、完整性、规范性进行自查。

否则，药审中心在核查中发现数据真实性存在问题，后果严重：3年内不受理其申请，并列入黑名单等……

总局公布的数据显示，截至2016年6月，企业经自查主动申请撤回的有1193个,占应自查总数的83%。药审中心暂时得以解决一部分上市注册申请的积压问题，但要实现按规定时限审批的目标，药审中心还需自我革故鼎新。

“我们是最大的发展中国家，美国是最大的发达国家，但是审评资源差别很大，某一段时间我们药审中心只有170人编制时，美国FDA包括生物制品在内的药品评价和研究人员超过6000名。” 药审中心化药一部部长杨志敏在CSCO年会发言时提及。

因此，审评队伍建设同样成为药审中心改革的重点。杨志敏部长透露，截至2018年3月，药审中心工作人员数量已达755人，相比于2015年底的344人，增加了超过400人。

优先审评审批：加速具有明显临床价值的药品上市

虽然审评队伍数量已经在快速增长，但仍然远远跟不上新药审评工作发展的步伐。

如何将有限的人力运用在最急迫、最有价值的新药审评上的问题，促使优先审评审批制的诞生。

早有人大代表提出，我国的药品审评收费标准陈旧，维持在2000元到25000元人民币，远低于美国的200万美元。这导致的一个后果是，许多药企大量低水平、重复的申请挤占了审评审批通道。

2016年2月，原食药监总局发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，鼓励符合要求的新药和仿制药提出申请，一旦通过将被纳入“绿色通道”。

根据规定，新药和仿制药一旦被纳入优先审评审批名单，不仅申请人可以优先获得药审中心安排沟通会，审评各环节的最长用时也有了限制。更大的一步是，针对罕见病或其他特殊病的药品，申请人还可以申请减少临床试验病例数或者免做临床试验。

药审中心网站显示，自2016年2月公布首批名单开始，至今累计有710个药品纳入优先审评审批名单。其中，默沙东九价HPV疫苗、PD-1药物纳武单抗等一批饱受关注的进口药品都以破纪录的超短审评用时获批。

优先审评审批制名单中超过半数是过去积压下来的国产创新药或首仿药（进口新药专利到期后国内首个仿制药）申请，意味着消化积压存量的行动仍在继续。

例如，今年获批的国产抗癌药正大天晴安罗替尼、恒瑞医药吡咯替尼、和黄制药呋喹替尼等，均是在申请上市注册数年后，此番通过优先审评审批获批并快速上市。

从2013到2016年，每年仅有1-2个抗癌药品种上市， 2017年全年有9个抗癌药品种上市，多个品种随即又通过国家医保谈判被纳入报销目录，证实了相关药品的临床急需价值。

作为晚期或转移性非小细胞肺癌的三线用药安罗替尼，在今年5月获批后，6月便正式上市销售，10月被国家医保局正式公布纳入医保报销目录。该药从批准上市到占有市场份额，几乎是无缝衔接。

相比安罗替尼花了7年时间完成三期临床试验后才获批，恒瑞制药的吡咯替尼的上市更“幸运”些，仅凭借二期临床试验结果的“突破性进展”，在三期临床试验仍在进行时就获得药审中心有条件批准上市。

一名曾参与主导吡咯替尼国内临床试验的专家公开表扬药审中心的魄力，“（药品）能够凭借二期数据申报上市，是药审部门有担当的体现。”

药审中心人员也强调，吡咯替尼的上市，是建立在与恒瑞医药充分详细的沟通基础上，企业承诺在上市后继续进行相关研究，对药品的全生命周期进行监控。

此类特例在国际上也有先例。

常规情况下，新药上市申请批准必须基于三期临床试验的数据结果，以明确该药的安全性和有效性。近些年，美国FDA也尝试允许仅完成二期临床试验的药品有条件上市，但药企需在上市后继续完成剩余的临床研究，进一步证实患者临床风险获益比高后才能转为完全批准。

美国FDA评审专家刘克表示，通常许多药品的有效性数据非常亮眼，但如果没有足够的安全性数据支撑，极有可能会在上市后出现始料未及的不良反应，带来严重后果；相反，如果要等到非常明确的临床试验安全性评价数据，耗时良久，许多患者等不了。“全世界的药品评审人员追求的极致目标都是，如何在安全性和有效性两者上找到平衡点。”

接轨国际：加入ICH，接受境外临床试验数据

迄今为止3年的药审改革历程，前半程都在努力消化积压；后半程的改革重点，在于如何解决临床急需药品的上市，甚至与国际同步。

广东省人民医院终身主任吴一龙教授接受澎湃新闻采访时曾表示，过去之所以存在国内药品上市滞后的问题，原因在于中国药审中心不承认国外的临床试验数据结果，“即使是国外已经做完的试验，还要在中国重起炉灶再做一遍，做完又要花费好几年的时间（申请上市）。”

“客观上说，过去中国药品监管部门的保守，让许多欧美大药厂望而生退，甚至有些干脆就放弃了这块市场。”一名跨国药企资深人员说。

实际上，其他国家也曾碰到类似问题且生出了对策。

1990年，美国、日本和欧共体（欧盟前身）的监管部门和行业协会共同发起成立了国际人用药品注册技术协调会（ICH），建立了针对药品安全性、有效性的国际统一技术标准和规范，解决兼容问题。简言之，各国药品监管部门承认并接受来自国际多中心临床试验的数据结果。

2017年5月，原食药监局总局正式加入ICH，迄今全球已有8个国家或地区的监管机构加入。

针对部分人士对接受境外临床数据的担忧，吴一龙表示，这一政策并不意味着可以随便拿西方人的临床数据结果来用，“而是说在已有东亚人参加的全球临床试验中，能够看到人种差异的影响，以及我们（东亚人）特有的副作用等。”

5个月后，中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革 鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），内容涉及优化临床试验审批程序、接受境外临床试验数据、加快临床急需药品医疗器械审评等。这份文件几乎涵盖到了新药审评的各个阶段，牵引出了后续药审中心的一系列深改措施。

加入ICH与上述42号文及原食药监总局随后配发的关于接受境外临床试验数据的相关文件，促成了默沙东九价HPV疫苗从药审中心受理到获批有条件上市仅相隔9天的 “光速获批”。

按国家药监局的发文，九价HPV疫苗是在原四价疫苗获批数据基础上，有条件接受了境外临床试验数据，最终批准。

罗氏制药医学事务部副总裁李玮接受澎湃新闻采访时表示，很多跨国药企非常重视中国市场，包括罗氏在内的很多企业也在中国设立了分公司，“至少罗氏现在所有的产品线，从一开始的研究阶段，就将中国纳入到全球多中心的研究中，不会存在时间差。”

李玮认为，国内药监部门一系列的改革让市场变得活跃。她特别提到临床试验申请的“60天默许制”，称这给药企节省了非常多的时间。

“60天默许制”来自于药审中心2018年7月下发的《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》，该公告改变了过去申报临床试验需药审中心批准后才能开始的政策，变成从申请被受理并缴费后60天内，如未收到药审中心的否定或质疑意见，可直接开展临床试验。

这相当于将临床试验申请批准的用时缩短到了60天，而药审中心2013年年报披露的数据显示，彼时审评时间约11个月，排队等待时间也超过半年。

单这一项措施，就等于为新药上市的研发节省了大约15个月。

专门通道：把48种临床急需的境外新药引进来

尽管药审中心仅用9天便完成评审工作，批准默沙东九价HPV疫苗在国内有条件上市，但这距离该疫苗首次在美国上市已过去4年。

在此期间，由于疫苗接种的年龄限制，大陆不少女性不得不多次赴香港等地接种，横生许多成本。

相比预防所用的疫苗，更多危重疾病患者在面临死亡威胁时，因所需药品尚未在国内上市，不得不跨国代购，致“药神”频现，甚至还出现了患者用原料药自制药丸的现象，反映出国内外临床药品供需不均衡的窘况。

因此，苦于“巧妇难为无米之炊”的国内临床“大咖”们，多次在公开场合呼吁加快新药引进。今年的全国临床肿瘤学大会上，307医院乳腺肿瘤科主任江泽飞教授的一句“求药神，不如求药审”，得到了许多人的共鸣。

对照美国、欧盟和日本等药品市场后，药审中心主动进行了“查漏补缺”。

2018年8月初，药审中心发布一份征求意见的通知，称经专家梳理遴选出48种境外已上市的临床急需新药名单，涵盖防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。

药审中心鼓励被列入名单的药品生产企业进行申报，且承诺，只要药企按照流程规范申报，将被纳入优先审评系统，进入“绿色通道”。

10月23日，国家药监局联合国家卫健委一同发布了《临床急需境外新药审评审批工作程序》。药审中心随后正式公布了第一批名单共40个药品。

48个变成了40个，并不是筛除。从征求意见稿到正式发布的两个多月内，原名单中已有8个品种获批，包括阿来替尼、PD-1药物帕博珠单抗、奥拉帕尼、依库珠单抗等，适应症包括肺癌、多发性硬化症、艾滋病等多种疾病。

值得注意的是，于2018年8月获批在中国上市的阿来替尼，距其在美国和欧盟获批上市时间仅晚了9个月。考虑到其在国外获批后准备生产等的时间，该药在中国的销售几乎与全球同步。

作为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌第三代靶向药，阿来替尼此前的临床试验数据显示，患者的中位无进展生存期达到了34.8月。换言之，约一半的晚期肺癌患者，在使用阿来替尼后，能有效控制疾病约3年时间，比国内现有一线疗法的10个月无进展期要高出2倍多。

相较于征求意见稿时的“纳入优先审评审批程序”，随后正式公布的《临床急需境外新药审评审批工作程序》，又升级为“建立专门通道进行审评”。

药审中心阔步前行，审评审批提速不停加码，让很多业内人士开始感叹，“究竟会有多快？！”