Cell 子刊：吴岳、袁祖贻、于君团队发现他汀致糖代谢紊乱的肠道菌群机制

他汀类药物是目前使用最广泛的降胆固醇药物，是动脉粥样硬化性心血管疾病预防和治疗的基石。然而，他汀类药物引起的不良反应也引起了广泛关注。除了常见并发症如横纹肌溶解、肝功能损伤外，临床观察到长期接受他汀治疗的患者新发糖尿病的比例显著升高，成为他汀类药物的又一大明显副作用。因此，探索他汀致糖代谢紊乱的具体机制，开发针对性改善策略，是心血管疾病防治中亟待解决的问题。

近年来，“肠道微生态失调”的概念及其与心血管代谢疾病的关联引起越来越多研究者的关注。已有研究显示，肠道菌群结构和功能的变化参与了肥胖和胰岛素抵抗等代谢性疾病的发病过程。最近一项基于人群的横断面研究提示，他汀类药物使用后患者肠道菌群的构成发生改变。然而，他汀用药后导致的肠道菌群改变，是否参与他汀致糖代谢紊乱的发生？其具体机制如何？这些问题仍缺乏明确答案。

2024年2月6日，西安交通大学第一附属医院吴岳/袁祖贻教授团队联合香港中文大学于君教授团队，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1levels in a microbiota-dependent manner 的研究论文。

该研究发现，他汀类药物通过降低肠道Clostridium sp.菌，抑制鹅去氧胆酸（CDCA）向熊去氧胆酸（UDCA）转化，引起肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌减少，导致机体糖代谢异常和胰岛素抵抗。

研究团队首先建立了一个单中心队列，对30名服用阿托伐他汀和10名未服用他汀的患者进行了为期16周的随访。结果显示，与对照组相比，他汀组在开始服用1周后，总胆固醇 (TC) 和低密度脂蛋白(LDL)即显著降低。从4周开始，他汀组HbA1c、胰岛素、c肽和HOMA-IR显著升高，出现胰岛素抵抗。与此同时，他汀组血清GLP-1浓度也从4周开始显著下降，提示阿托伐他汀能够抑制GLP-1分泌，影响葡萄糖稳态。

随后研究者采用非靶向代谢组学，对服用他汀前后患者血清和粪便中小分子代谢物进行检测，发现他汀类药物治疗后，代谢物变化大量富集于胆汁酸生物合成通路。进一步检测胆汁酸谱发现，随着他汀服用时间延长，粪便中CDCA占比逐渐增加而UDCA占比下降，CDCA与UDCA之比显著升高，与胰岛素抵抗和GLP-1分泌减少伴随发生。

既往文章报道了肠道菌群参与调控粪便胆汁酸水平，为探索肠道菌群在其中扮演的角色，研究者对服用他汀前后的粪便样本同步进行了宏基因组分析。结果显示，服用他汀后，梭菌属（Clostridium）细菌丰度明显下降。相关性分析显示，Clostridium属多种细菌丰度与HbA1c、胰岛素、c肽、HOMA-IR和GLP-1呈负相关。进一步KEGG通路分析显示，催化CDCA向UDCA转化的关键酶——7α-羟类固醇脱氢酶（7-alpha-hydroxysteroid dehydrogenase，HSDH）的基因水平随他汀服用时间延长逐步下降，提示他汀可能通过抑制Clostridium菌导致肠道中CDCA向UDCA代谢转化障碍，从而影响了机体糖稳态。

随后研究者团队建立了多个动物模型来证实以上猜想。首先，给予小鼠他汀灌胃干预12周，IPGTT、ITT实验显示，与对照组相比，他汀能够引起小鼠糖耐量异常和胰岛素抵抗。代谢笼检测显示，他汀干预显著降低了小鼠的呼吸交换率（RER）、能量消耗 （EE）、氧气消耗和二氧化碳产生，提示了他汀使小鼠的能量来源由葡萄糖代谢向脂肪酸氧化倾斜，抑制了机体对葡萄糖的利用。小鼠血清中GLP-1也显著降低。然而，在提前给予抗生素灌胃清除肠道细菌的小鼠中，未观察到他汀的这种影响，证实了他汀致糖代谢紊乱的副作用的确是由肠道菌群介导。

接下来，研究团队在他汀干预同时，给予小鼠Clostridium sp.灌胃，结果显示与对照组相比，Clostridium sp.补充能够显著改善小鼠糖耐量异常，增加小鼠的呼吸交换率（RER）、能量消耗 （EE）、氧气消耗和二氧化碳产生，升高血清GLP-1水平。类似的，他汀干预后小鼠给予补充UDCA，小鼠也表现出Clostridium sp.补充后的代谢改善。证实了Clostridium sp.菌及其代谢物UDCA能够改善他汀所致糖代谢紊乱。

最后，研究团队在小规模他汀用药人群中进行了探索性UDCA干预验证。选取服用他汀超过6个月，既往无糖尿病史，HbA1c超过6.0%的患者，给予UDCA 500mg/d口服，随访2月发现与干预前相比，UDCA口服后患者的HbA1c、胰岛素、c肽、HOMA-IR显著降低，GLP-1显著升高，同时临床随访过程中，他汀联合UDCA治疗方案并未对患者的肝功能和降胆固醇疗效产生不良影响。提示了补充UDCA可作为改善他汀致糖代谢紊乱副作用的治疗策略。

综上，该研究揭示了他汀类药物通过降低肠道Clostridium sp.菌，抑制鹅去氧胆酸（CDCA）向熊去氧胆酸（UDCA）转化，引起肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌减少，从而导致机体糖代谢异常和胰岛素抵抗这一调控方式。同时，该研究的主要贡献还在于提出了在他汀类药物广泛使用的现状下，UDCA的联合使用可能是一种不改变他汀降脂疗效同时降低糖耐量异常副作用的联合用药新手段。

西安交通大学第一附属医院心内科吴岳教授、袁祖贻教授和香港中文大学于君教授为论文的共同通讯作者。西安交通大学第一附属医院心内科折剑青副教授、博士生古丽·尼尕尔为论文的共同第一作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00505-3

阅读原文