新研究揭示一种肠脑互动途径，证实精神压力对肠道影响

· “我们证实精神压力大的患者粪便中IAA水平较高，并与肠功能紊乱有关。这些发现揭示了一种由微生物介导的脑肠互动途径，可以作为治疗慢性压力驱动的肠-脑合并症（肠脑相互作用双向失调，从而引起胃肠道或精神疾病）的靶点。”

人们常说胃肠道是情绪器官，由情绪因素导致的功能性胃肠道疾病患者占据消化科门诊量的40%-50%。心理压力究竟是如何影响肠胃功能的？

近日，一项研究表明，肠道中的一些乳杆菌在压力条件下会加速产生3-吲哚乙酸酯（Indole-3-acetate，IAA），IAA作用于肠道干细胞（ISC）线粒体，并导致其功能障碍。

“我们证实精神压力大的患者粪便中IAA水平较高，并与肠功能紊乱有关。这些发现揭示了一种由微生物介导的脑肠互动途径，可以作为治疗慢性压力驱动的肠-脑合并症（肠脑相互作用双向失调，从而引起胃肠道或精神疾病）的靶点。” 论文共同通讯作者、中国药科大学药学院副教授郑啸在论文中写道。

精神压力如何伤害肠道

神经胃肠病学关于脑肠轴的研究进展显示，大脑与肠道之间存在一个精密而复杂的调控网络。肠道通过传递局部的代谢、免疫和微生物信号来通知大脑并引发行为变化，反之，中枢神经和内分泌输出也会调节肠道蠕动、黏膜免疫以及肠道微生态。

有研究表明，心理应激会触发单核细胞介导的肠道炎症，加重炎症性肠病（IBD）。然而，尚不清楚远端脑应激源如何在肠道界面被感知，以及哪些信号分子控制肠道上皮紊乱。

为了找到答案，研究人员将老鼠暴露在慢性压力下两周，观察其影响。与没有受到压力的小鼠相比，这些动物体内保护肠道免受病原体侵害的细胞水平降低了，这是因为通常转化为胃肠道保护细胞的ISC代谢出现了故障。

通过宏基因组学、代谢组学等技术，研究人员发现，乳酸杆菌衍生的IAA是一种应激反应性中继信号，可触发ISC分泌分化的内在缺陷。IAA会抑制谷氨酰胺分解进入三羧酸循环（关键代谢途径），减少ISC分泌分化所需的能量，从而导致肠道类器官无法正常更新。

进一步研究表明，这一机制也作用于人类。研究人员在重度抑郁症患者的粪便中检测到了明显富集的IAA，而在重度抑郁症合并便秘的患者中，粪便中的IAA显示高度富集。这表明微生物产生的IAA增加可能是抑郁症肠道合并症的基础。

研究人员表示，这项研究仍存在一些局限性。首先，IAA触发ISC缺陷的确切机制仍有待充分研究；其次，研究尚不清楚负责应激感知和传递的中枢神经模式。此外，考虑到临床参与者的数量较少，以及人类肠道微生物组的高度特异性，需要一项多中心研究来探索胃肠道症状与IAA之间的联系。

爱尔兰科克大学（University College Cork）的神经胃肠病学家Gerard Clarke表示，关于IAA的研究——“无疑是揭开了这个谜题的一块新碎片，但这个谜题到底有多少块碎片仍是一个悬而未决的问题。”

打开一条新思路

关于肠道菌群和精神健康关联的研究不在少数。

2023年5月，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）微生物学家Christoph Thaiss和他的团队就追踪到另一条压力与肠道之间联系的通道。

Thaiss团队发现，慢性释放糖皮质激素会引起肠道炎症。糖皮质激素是一种肾上腺皮质激素，在压力增加之后，大脑会向肾上腺发送信号，促使释放这种激素到身体的其他部位。这种激素在快速暴发时具有抗炎作用，有时用于治疗炎症性肠病，但当压力变成慢性时，糖皮质激素会发挥促炎作用，引发肠道炎症。

同时，糖皮质激素还会阻止未成熟的肠道神经元完全发育。因此，这些神经元只产生低水平的信号分子，导致肠道肌肉收缩。这意味着食物在消化系统中移动缓慢，进一步引发肠道不适。

2023年3月，《Protein & Cell》（蛋白质与细胞）发文探讨了肠道微生物群与小胶质细胞的相互作用在IBS（肠易激综合征，累及胃肠道的一种常见疾病，症状包括痉挛等）中的地位和机制。

研究认为，针对肠道菌群调节小胶质细胞，可以实现肠脑协同治疗，是很有前景、值得进一步探索的领域。但目前大多数研究都使用动物实验，对人体小胶质细胞变化的研究较少。

已经有不少研究表示，肠道菌群紊乱与抑郁症、焦虑症、孤独症等神经系统疾病相关，但仍有很多机制没有得到解答。比如，复杂的神经通路是研究的难点之一。此外，健康的肠道菌群的定义也有待商榷，个体间肠道菌群组成的差异可能很大，肠道菌群-肠-脑轴可能是未来推进个体化诊疗的有利靶点。