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靶向“最毒”乳腺癌，华中科技大学联合海南医科大学共同发文

2024-01-23 11:05

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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作者：Sophia

导读：三阴性乳腺癌是一种以预后不良为特征的复杂乳腺恶性肿瘤亚型。为这种亚型寻求有效的治疗方法是相当具有挑战性的。值得注意的是，最近的研究阐明了三羧酸循环在癌症代谢和肿瘤发展的复杂景观中的关键作用。同时，大量新出现的证据强调了长链非编码RNA在乳腺癌发展轨迹中发挥的显著作用。尽管人们越来越认识到这一点，但对长链非编码RNA是否可以通过调节三羧酸循环来影响乳腺癌进展的探索一直受到限制。此外，尚未确定协调这些相互作用的潜在机制。

2024年1月18日，华中科技大学同济医学院协和医院学者联合海南医科大学附属第二医院学者共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表文章“LINC00571 drives tricarboxylic acid cycle metabolism in triple-negative breast cancer through HNRNPK/ILF2/IDH2 axis”，研究表明，LINC00571/HNRNPK/ILF2/IDH2轴通过调节三羧酸循环代谢产物促进三阴性乳腺癌的进展。这一发现为三阴性乳腺癌的临床治疗提供了新的理论基础和潜在靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02950-y

研究背景

乳腺癌是全世界女性中最普遍的恶性肿瘤之一。根据 2022 年的统计报告，全球约有 290 万例乳腺癌新发病例被诊断出来，占女性所有恶性肿瘤的 31%。三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌病例的10-20%，与其他亚型相比，复发率更高，预后更差，恶性肿瘤发生率更高。不幸的是，靶向和内分泌治疗已被证明对 TNBC 患者无效。因此，探索这些疾病的潜在机制以确定有前途的治疗靶点变得至关重要。

RNA 结合蛋白（RBP）参与多种细胞过程，包括基因表达调控。异质核糖核蛋白 K （HNRNPK）是 HNRNP 家族的重要成员，其作为 RNA 和 DNA 结合蛋白发挥作用，并与分子伙伴进行复杂的相互作用，参与染色质重塑、转录、mRNA 剪接、输出和翻译过程。先前的研究表明，HNRNPK与参与转录的转录因子或转录阻遏蛋白相互作用，包括p53、YBX1和Zik1。尽管取得了一些进展，但HNRNPK在TNBC中的分子伙伴和功能机制尚未得到彻底探索。

三羧酸（TCA）循环是细胞能量代谢、大分子合成和氧化还原平衡的中心枢纽。最近的研究对TCA循环在癌症代谢中的关键作用提供了深刻的见解，表明它是癌症治疗的一个有前途的焦点。IDH2 是 TCA 循环中必不可少的限速酶，它利用 NADP+ 介质转化异柠檬酸和α-酮戊二酸（α-KG）。IDH2 对包括乳腺癌在内的多种癌症的进展有重大影响。然而，调控IDH2转录的机制尚未阐明。探索TCA循环及其限速酶的调控势在必行。

研究进展

为了鉴定可能参与 TNBC 进展的重要 lncRNA，我们进行了 RNA-seq 分析，以使用五对 TNBC 临床样本评估 lncRNA 表达谱。生成热图（图1A）和火山图（图1B）分析TNBC与癌旁组织的lncRNA表达谱（|logFC| >5， p< 0.05）。癌症基因组图谱（TCGA）数据库中 TNBC 样本的 lncRNA 表达特征根据其与总生存率（OS）的相关性进行分类。随后，我们通过维恩图选择了上调的lncRNA与OS交叉，并鉴定了13个候选lncRNA（图1C）。预后分析显示，6个lncRNA（PAX8-AS1、LINC00571、RP11-677M14.3、USP27X-AS1：3、LINC00863和NUTM2A-AS1）的表达水平与预后不良相关。检测TNBC细胞中6种lncRNA的表达水平，其中LINC00571 lncRNA上调最显著。因此，LINC00571作为目标分子被进一步探索（图1D）。

LINC00571在TNBC组织和乳腺癌细胞系中上调

LINC00571位于人类 13 号染色体上，由 6 个外显子组成，总长度为 521nt。全长序列、基于最小自由能（MFE）的二级结构及其潜在编码能力的分析分别显示在附加文件2B-E中。与RNA-seq结果一致，LINC00571在TNBC组织中显著上调（图1E）。为了确定LINC00571的亚细胞分布，我们进行了核/细胞质RNA分离测定。LINC00571主要位于TNBC和非TNBC细胞的细胞核中（图1F）。荧光原位杂交（FISH）分析证实了这些发现（图1G）。

研究结果

本研究揭示了新型长链非编码RNA（LINC00571）与三羧酸循环代谢之间的复杂相互作用。我们验证了LINC00571的肿瘤促进作用。从机制上讲，LINC00571促进了 HNRNPK 和 ILF2 之间的相互作用，导致 ILF2 的泛素化和降解减少，从而稳定其表达。此外，ILF2 作为一种转录因子来增强其下游靶基因 IDH2 的表达。