专访｜系统生物学开拓者胡德：八成阿尔茨海默早期患者可逆转

如果将单个基因、一种蛋白质视作“树叶”， 莱诺伊•胡德 （Leroy Hood）希望构建起一片“森林”，将人类复杂疾病置于完整的系统视野当中。

近日，胡德在浦江创新论坛期间接受了澎湃新闻（www.thepaper.cn）专访。这位现年已80岁的系统生物学开拓者，几年前还保持着每天跑步3英里、做100个俯卧撑的习惯，如今仍活跃在科学一线。其于18年前自掏腰包共同创建的独立研究所——系统生物学研究所（Institute for Systems Biology）目前已站在基础和应用遗传学研究的最前沿，并致力于革新医疗方式。

胡德引领系统生物学之前，首先是一位优秀的分子免疫学家。上世纪70年代到80年代，胡德是免疫学领域的领袖。并因在该项领域的杰出贡献，获得1987年拉斯克基础医学研究奖，该奖项被誉为“诺奖风向标”。

胡德还是“基因组时代的开拓者”。在最初任职于加州理工学院期间，为更好地理解免疫系统运作的原理，胡德及其同事开发了四种仪器：DNA基因测序仪、合成仪、蛋白质合成仪和测序仪。在DNA和蛋白质即意味着“未来”的彼时，胡德无疑为当代分子生物学奠定了技术基础。

尤其是他发明的全世界首台全自动DNA测序仪的原型，被认为“加速了整个生物技术领域的发展”。 这项研究以纯介绍科学设备的形式罕见地发表在1986年的《自然》（Nature）杂志上。也正是借鉴了这款设备中的荧光技术，Applied Biosystem公司（胡德参与创建）开发出了第一台具有商业应用价值的全自动DNA测序仪，它也是人类基因组计划所采用的仪器。

“人类基因组计划首次描绘了人类的基因图谱，让我们对人类遗传学有一个详尽的认识，了解基因变异和疾病的关系是理解人体健康的重要一部分。然而，基因不能解决的是，我们该如何理解生活方式和环境带给健康的影响。”胡德对澎湃新闻表示。

胡德在接受澎湃新闻专访当天的一场论坛讲座上还给出几个数据：影响美国人群的健康因素中，遗传占30%、环境和生活方式占60%，医疗体系贡献10%。

基于此，胡德认为找到一条“整体性的综合途径”去理解生物复杂性至关重要。“系统生物学是一个整体，我们可以试着去理解它，而它带来的贡献则是提供关于疾病的关键的系统性全局观，让我们对疾病有更全面综合的理解，它包含了解释疾病的所有要素。”

不仅仅是基因、蛋白质，“这使得我们必须用很多其他的测量方法，包括血液、肠道微生物等。”胡德通过采集囊括基因组、表型组（生物的全部性状特征）的庞大数据，招募大量科学家、工程师、数学家共同参与，试图破解人类全部的生命密码。

人类健康的哈勃空间望远镜

什么是人类表型组？它包括外貌、体型特征、代谢物特征、蛋白质组成、体液成分，甚至跑步速度、手臂力量等，被认为是基因组之外解开人类奥秘的另外半本“密码”。

胡德这样打比方，密集的表型组研究就像哈勃空间望远镜，能够使科学家探讨人类健康和疾病方面的暗物质。“哈勃望远镜使我们能够深入探讨宇宙的暗物质，有了密集的表型组学研究之后，我们现在对于人类的健康也能够做到这一点。”

密集的表型组学研究让胡德的团队建立了患者的个人数据云。个人的数据云又如何服务于患者？胡德用一项其2014年发起的一项健康项目来展示其操作。

2014年，胡德团队说服了108个人参与一项试点的项目，探索科学健康或者量化健康的可能性。2017年7月，该项目成果文章发表在《自然-生物技术》（nature biotechnology），题为《A wellness study of 108 individuals using personal，dense，dynamic data clouds》（关于个性化的、密集的和动态数据云的108个人的健康研究），胡德为通讯作者。

研究团队在9个月时间内收集了108名参与者的个人资料，包括他们的全基因组序列，每3个月还采集一次代谢组、蛋白质组和微生物组数据（测量643种代谢物和262种蛋白质的血液、唾液、尿液和粪便样本），以及他们的身体活动情况和睡眠监控。

胡德等人用上述数据生成了一个网络，显示生理和疾病的相关分析。通过分析整体的相关性，鉴定生物标志物。例如，γ-谷氨酰酪氨酸与用于心脏代谢疾病的临床分析物紧密相连。

他们从127个形状和疾病的全基因组关联研究（GWAS）计算多基因评分，用它们来发现多基因风险的分子相关性，例如，肠炎的遗传风险与血浆中的胱氨酸负相关。

研究结果表明，随着时间的推移，通过改善参与者临床生物标志物，个人数据云可以提高他们对健康和疾病的认识。

针对这项研究，胡德对澎湃新闻表示，“我们在短短9个月对108个人进行了研究，通过密集的数据云我们确实可以获得信息，让每个人都能获得一系列可操作的可能性方案，从而逐渐提高他们的健康水平。”胡德还强调，“在Arivale公司目前4000名群体的相同研究中，我们看到了同样的效果。”

受上述试验项目的推动，胡德等三位创始人于2015年年中创立了Arivale，致力于个性化的健康管理，“它覆盖了所有州，我们可以在全国范围内进行临床试验。”

胡德还将个性化的科学健康管理方案用在了自己身上。结合自己的基因组测序，调整生活和饮食方式后，帮助他的体重回到了他作为橄榄球运动员时的水平。

对待阿尔茨海默症：要从“盒子”里跳出来

这种量化的、系统的科学健康观，有科学家认为不如针对单个基因来得有效、精准，但也有观点认为，这将会颠覆未来的医疗理念。

胡德认为，科学健康观意味着三点。“第一，可以最优化个体健康；第二，能看到健康向疾病转变的过程，随着技术的发展，未来还可以逆转进程，从而避免很多慢性病；第三，能够极大地节省医疗支出。”

至于如何节省医疗支出，胡德向澎湃新闻给出两个例子。第一，它会使得试验者只有50人的临床试验成为可能，而不是一定需要2万人，这会为临床试验节省数十亿美元。

“我们可以在最初的小试验中，用密集表型组方法来鉴定出生物标志物，区分哪些人对药物有反应，哪些人是没有反应的。而在传统的临床试验中，大部分人对药物是不敏感的。因此，如果临床试验中的50个试验者都是对药物有反应敏感的，你会让FDA（美国食品药品监督管理局）百分百批准药物。”胡德表示。

第二个例子则关于世界性难题阿尔茨海默症。“在美国，阿尔茨海默症每年要耗费5000亿美元，我们希望在5年内将80%早期阿尔茨海默症患者逆转成正常状态，这部分也会节省数千亿美元。”

“为什么阿尔茨海默症在现阶段不可逆，是因为都是在病情比较严重的时候才识别出来，但我们能够在早期发现，就可以把它逆转出来。”胡德表示，在阿尔兹海默症患者出现认知退化之前的4年-10年，他们就开始了转变，“我们通过血液当中的生物标志物等来确定最早的转化点在哪里。”

胡德强调，“关键是从固有的一个盒子里跳出来思考，用之前没有尝试过的方法来对待阿尔茨海默症，包括用我们这种比较经典的系统思维，用数据云来获得早期过渡转变时期的标志物，也可以通过数据云探索未来能够逆转疾病的途径。我们不过是用了大量前人没有用过的方法。”

系统生物学研究所官网在今年2月曾发布一条新闻，研究所和其他几个组织正在进行一项临床试验，测试健康指导如何影响早期阿尔茨海默氏症患者的认知功能，并分析纵向、多组数据，以探索认知功能随时间的转变。这项临床试验招募200名志愿者，进行为期2年的数据监测。

胡德称，“这些对阿尔茨海默症患者的多组分析将对该病的发展和逆转提供深入的见解。”

胡德总结，这种健康科学观，可以最大限度地保持个体健康，有效地预防生病。

医生们刚刚开始理解什么是“科学健康”

80岁的胡德有志于革新医疗方式，但这条路从一开始就注定不是坦途。

20世纪的最后一年，1999年圣诞节之前两周，胡德决定和当时的东家华盛顿大学分道扬镳的时候，他首先去向比尔•盖茨当面辞去了由后者资助的教授职位。

在此之前，盖茨是他最大的支持者。8年前，盖茨亲自为胡德提供了1200万美元，将它从加州理工学院吸引到了华盛顿大学，创立了跨学科的分子生物技术科学系，以期实现“大科学”愿景。胡德还获得了“William H. Gates III（比尔•盖茨全名）教授”的荣誉头衔。

他当面向盖茨陈述，公共机构的官僚主义永远不会有足够的灵活性来实现他的多学科系统生物学目标。他一口气说出了他对那些与他观点不同的管理人员的一长串不满。与此同时，他滔滔不绝地谈论着系统生物学的机遇。

这位亿万富翁听了将近20分钟。当盖茨问这个争论是否可以通过其他方式解决时，胡德说他已经努力了三年建立一个研究所。随后，盖茨直接切入了问题的核心，“你打算如何筹集资金?”胡德当时回答，“这就是我来这里的部分原因……”盖茨的答案最后是令胡德失望的，“我从来没有为我认为会失败的任何事情提供过资金。”

胡德在2000年1月创立系统生物学研究所时，不得不从自己的个人积蓄中拿出了500万美金。

18年过去了，胡德对澎湃新闻表示，“我认为还有很多挑战需要面对，但这些都是可以做到的。”

胡德提到，以医生来说，他们需要通过教育来接受科学健康，让他们理解它、知道如何利用它。“我的研究所也正在设计类似的培训项目，为医疗专业从业人员提供科学教康和P4（predictive、preventive、presonalized、participatory，即预测性、预防性、个体性、参与性）医疗学习。一旦他们理解了，我想他们会拥抱新的医疗方式。我在我工作的普罗维登斯医疗保健系统已经进行了40多次讲座，医生们刚刚开始理解什么是科学健康，以及它将如何对健康产生影响。”

其他还有来自高层的障碍。“我认为这还需要说服医疗系统的领导者们采用这种新的方法，他们必须同意。也包括政策制定者，这里会涉及到医疗费用如何支付等。我认为医学院也很重要，医生们需要去那里为将来的新医学接受相应的培训。”胡德表示。

值得一提的是，谈及由中国科学家倡议发起的“人类表型组”国际大科学计划，胡德表示，“金力是这方面的杰出人才，他把各方面的人才聚集在了一起，他已经站在了这个领域的前沿。并且这项计划背后有政府的支持，这是非常关键的。”该计划倡议发起人之一为中国科学院院士、复旦大学副校长金力。

一名熟知胡德的朋友曾说道，“想让他退休的计划只有一个，那就是他的死亡。”在许多和他年纪相仿的科学家放慢脚步的时候，胡德还在以惊人的速度奔跑。那些与他密切合作的人说，他仍然像学生时一样对科学充满好奇和热情。

胡德主要经历：

胡德于1938年10月生于美国蒙大拿州密苏拉。从小喜欢数学和科学的胡德在高中时期已崭露头角，于1956年获得素有美国高中生“小诺贝尔奖”之称的“西屋科学天才奖”。

胡德在加州理工学院接受本科教育，他的教授包括著名物理学家、诺贝尔物理奖得主理查德•菲利普斯•费曼（Richard Phillips Feynman）、世界著名化学家、结构生物学家莱纳斯•卡尔•鲍林 （Linus Carl Pauling）等名人 。胡德于1964年获得约翰霍普金斯医学院的医学博士学位。1968年在加工理工学院获生物化学博士学位。

胡德的事业生涯始于加州理工学院。1992年，54岁的胡德转到位于西雅图的华盛顿大学创立跨学科的分子生物技术科学系，将生物学、数学、物理学、计算机科学跨界融合到一起。胡德是第一批将跨行业专家聚集起来的科学家之一。

就在此前一年，胡德受邀前往华盛顿大学做学术交流，在安排的三场演讲中，比尔•盖茨(Bill Gates) 都坐在前排聆听，而此时，华盛顿大学正有意发展生物学。演讲之后，华盛顿大学即邀请胡德加盟。比尔•盖茨还为胡德提供了1200万美元，用于新院系启动。胡德还获得了“William H. Gates III（比尔•盖茨全名）教授”的荣誉头衔。

不过，8年之后，即20世纪的最后一年，1999年圣诞节之前两周，胡德亲自向他彼时最大的支持者比尔•盖茨辞职。不想受学校种种繁文缛节羁绊的胡德于2000年和另两位志同道合的科学家在西雅图共同创办了系统生物学研究所，为此，胡德从自己的积蓄中拿出了500万美金。

除拉斯克基础医学研究奖之外，胡德还于2002年获被称为日本“诺贝尔奖”之称的京都奖 (Kyoto Prize)；2003年获美国麻省理工学院的重大发明奖——“勒梅尔森”奖 (Lemelson-MIT Prize for Invention and Innovation)， 以表彰他为解开人类生物学之谜发明的四个生物学研究仪器。2013年荣获美国政府为科学家授予的最高荣誉——美国国家科学奖章。

胡德为美国国家科学院院士、美国国家工程院院士、美国国家医学院院士。除开创性研究之外，据系统生物学研究所官网，截至目前，胡德还发表了750篇论文，获得了36项专利。还创立或联合创立了15家不同的生物技术公司，包括Amgen、Applied Biosystems、 Rosetta、Darwin、Integrated Diagnostics、Arivale等。