追问｜HIV“隐藏”太深，CAR-T更能有效抑制病毒复制？

·“HIV感染之所以至今仍无法完全被治愈，部分原因是病毒藏在休眠的细胞中，任何时间都有可能被激活。无法找到这些隐藏的细胞，是现在的技术难点，也是未来需要解决的方向。”

2023年7月13日，联合国艾滋病规划署发布《2023全球艾滋病防治进展报告——终结艾滋病之路》，报告显示，全球目前有3900 万艾滋病病毒感染者，其中2022年新增130万艾滋病病毒感染者，63万人死于艾滋病相关疾病。

报告称，全球接受抗逆转录病毒治疗的人数增加了4倍，从2010年的770万上升到2022年的2980万。抗逆转录病毒疗法的出现使长期抑制艾滋病毒的复制成为可能，将艾滋病由一种绝症转变为一种需要终身服药的慢性疾病。但是这种疗法只能抑制新的病毒的产生，并不能作用于已经被感染的细胞，因为HIV（人类免疫缺陷病毒）感染人体的CD4+T细胞后会“狡猾”地将自己的基因组整合到细胞基因组中，借助细胞的力量来组装病毒的复制，进行下一轮感染。

美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的HIV专家詹姆斯·莱利（James Riley）等人比较了CAR-T 和 TCR-T 两种细胞用于杀伤HIV感染细胞的效果，发现与TCR-T相比，CAR-T更能进一步有效抑制HIV复制，相关论文于当地时间2023年12月12日发表于病毒学方向期刊《PLoS Pathogens》，题为《嵌合抗原受体通过快速杀死受感染细胞来更好地控制艾滋病毒的复制》（Chimeric antigen receptors enable superior control of HIV replication by rapidly killing infected cells）。

近日，国家自然科学基金委免疫学杰青、上海市免疫学研究所科研副所长、研究员李斌教授在接受澎湃科技采访时表示，HIV感染之所以至今仍无法完全被治愈，部分原因是病毒藏在休眠的细胞中，任何时间都有可能被激活。无法找到这些隐藏的细胞，是现在的技术难点，也是未来需要解决的方向。

上述论文指出，决定TCR-T 控制 HIV感染的最重要因素是抗原加工的速度，以在细胞表面呈现足够的肽/HLA，从而触发TCR-T造成杀伤。CAR-T形成了一种不同的免疫突触，能够比天然的基于TCR的抗原识别更快地杀伤细胞。

李斌认为，这篇论文在一定程度上肯定了CAR-T治愈HIV的潜力，也给未来利用TCR-T治疗肿瘤方面提供了方向。

CAR-T抑制HIV复制效果优于TCR-T

CAR-T的全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell，即嵌合抗原受体T细胞。CAR-T疗法近年来在肿瘤免疫领域大放异彩。简单来说，CAR-T疗法就是通过生物技术改造病人的免疫T细胞，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，它们识别肿瘤细胞的能力更强，就能达到更好的杀伤效果。

TCR-T的全称是T cell receptor-engineered T-Cell，即TCR工程化T细胞。该疗法指的是通过筛选和鉴定能够特异性结合靶点抗原的TCR 序列，采用基因工程手段将其转入到患者外周血来源的 T 细胞中（或异源 T 细胞），再将改造后的 T 细胞回输至患者体内，使其特异性识别和杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而达到消除肿瘤的目的。

TCR-T保持了天然TCR的结构，产生的免疫突触结构与生理条件下一致，因此单分子敏感性高、毒副作用小、持续效果更长，如今正受到越来越多的关注。

詹姆斯·莱利的这篇文章比较了三种TCR-T细胞和一种CAR-T细胞，发现上述四种细胞都表现出较好的抗原特异性，但是只有CAR-T细胞可以有效抑制 HIV病毒复制，TCR-T细胞即使增加和抗原肽的亲和力，但仍无法改变对 HIV的低效抑制。研究进一步揭示了 CAR-T杀伤HIV感染细胞的机制：通过激活Caspase 3凋亡通路，使被HIV感染的细胞发生凋亡。

然而，形成一种有效的HIV治愈策略，可能需要一种能够利用CAR-T细胞阻断HIV在细胞间自由传播的方法。

CAR-T治疗HIV之难

CAR-T细胞疗法最早提出于20世纪80年代，其思路是通过编辑T细胞受体（TCR）基因来引导T细胞的反应。最早将该技术应用于临床就是旨在将其发展为HIV治疗方法。

在20世纪90年代初的体外实验中，CAR-T细胞被证明能够特异性识别和溶解表达HIV gp120的细胞。随后的临床试验表明该疗法是安全可行的，但它仍然无法控制感染和解决复发问题。

迄今为止，极少HIV感染者有资格通过临床试验接受研究性CAR-T治疗。“仍然有一种看法认为，艾滋病病毒感染者更容易感染并发症，因此不应该接受某些更强化的 CAR-T疗法的评估。”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心 T 细胞淋巴瘤项目主任Stefan K. Barta曾说。

李斌介绍，目前双表位的CAR-T细胞疗法正在逐渐进入研究视野。双表位CAR-T细胞是一种新型CAR-T细胞，将两个CAR结构构建到一个T细胞上而成。双表位CAR-T细胞可对HIV感染提供强大而持久的响应，同时对病毒本身具有抵抗力。

2020年8月，哈佛大学医学院和宾夕法尼亚大学的团队共同在《自然-医学》（Nature Medicine）上发表研究论文，显示新型双表位CAR-T细胞疗法有效对抗了HIV。研究人员在论文中表示，这种新型双CAR-T细胞能够有效清除HIV病毒储库，减少包括CD4+T细胞在内的各种细胞和组织中的HIV负担，实现艾滋病的功能性治愈。

CAR-T在肿瘤治疗方面的进展

虽然CAR-T在血液肿瘤领域已经有了多年的研发与临床经验，但是CAR-T治疗仍有一些亟待解决的问题。

“CAR-T之父”、美国科学院院士、宾夕法尼亚大学终身教授Carl June于2023年7月，在《自然》发表的《CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug 》一文中回顾了当前CAR-T治疗肿瘤面临的挑战。首先是安全性问题，短时间内CAR-T细胞大量扩增会导致细胞因子释放综合征（CRS），患者会出现发热、低血压甚至器官衰竭等症状。其次是价格。CAR-T细胞治疗是一个高度定制化的疗法，其生产过程需要专门的设施以及专业的人员。目前该疗法在全球各个国家的定价基本为250万元左右，在中国国内虽然已经是最低的100多万元，但对于许多患者来说，仍是一笔高昂的费用。

李斌认为，TCR-T疗法的好处在于TCR-T细胞能够识别细胞内的抗原，但是亲和力没有抗体那么强，这个发现会有助于细胞免疫技术在肿瘤治疗上的进展。

“在实体瘤方面，科学家们现在希望在肝癌或肠癌这两种疾病上取得突破。与相对松散的血液肿瘤相比，CAR-T细胞不容易进入实体瘤内部，即使进入也很快就会发生耗竭，无法造成杀伤。此外，CAR-T细胞进入实体瘤后无法进行有效扩增。于是TCR-T成为新的尝试方法，因为它可以在肿瘤内识别蛋白的突变，不过TCR-T细胞识别的特异性没有那么强，所以未来还需要更多的研究。”李斌说道。