Science子刊：这个负责酒精代谢的基因，还发挥着抗病毒作用

原创 生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

当我们喝酒后，体内的乙醇脱氢酶（ADH）负责将乙醇（酒精）催化为乙醛，然后，乙醛脱氢酶（ALDH）负责将有毒的乙醛进一步催化为乙酸。在人体中，乙醛脱氢酶家族有多种同工酶组成。其中，ALDH1B1是乙醛脱氢酶（ALDH）家族的一员，位于线粒体中，负责酒精代谢，防止酒精摄入引起的血糖升高。

之前的研究显示，ALDH1B1的功能与促进结直肠癌、骨肉瘤和胰腺癌有关，因此，ALDH1B1是一个潜在的抗癌药物靶点。但ALDH1B1是否参与病毒感染和抗病毒免疫尚不清楚。

2024年1月9日，加州大学洛杉矶分校程根宏教授、军事医学研究院秦成峰研究员、中国医学科学院苏州系统医学研究所杨衡研究员等在 Science 子刊 Science Signaling 上发表了题为：The aldehyde dehydrogenase ALDH1B1 exerts antiviral effects through the aggregation of the adaptor MAVS 的研究论文。

I型干扰素（IFN）在固有免疫中对入侵病原体的宿主防御中具有重要作用，特别是在病毒急性感染期间在病毒感染的反应中，模式识别受体（PRR）检测到病原体相关的分子模式，通过不同的下游信号通路产生I型干扰素。

RIG-I样受体（RLR）在感知细胞质病毒RNA方面具有关键作用，已知有三个RLR成员：RIG-I、MDA5和LGP2。RIG-I和MDA5与细胞质病毒RNA结合后，与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）结合，并刺激其形成朊病毒样聚集体。MAVS的聚集进一步导致TBK1的磷酸化和激活，进而磷酸化转录调节因子IRF3。磷酸化的IRF3二聚化并转运到细胞核，增强编码I型干扰素基因的表达。与其同源受体结合后，I型干扰素信号激活JAK-STAT通路，导致干扰素刺激基因（ISG）的表达，其产物控制先天性和适应性免疫以及细胞内抗微生物程序。

之前的研究表明，MAVS形成朊病毒样聚集体是抗病毒反应中一个关键过程，受到严格控制。系统性红斑狼疮中I型干扰素含量增加与MAVS聚集体之间存在相关性。这些研究提示我们，必须严格控制MAVS形成聚集体以防止过度免疫反应。

MAVS必须定位于线粒体才能发挥作用，研究团队推测，定位于线粒体的蛋白质可能作为MAVS的调节器。

在这项研究中，研究团队鉴定了一种位于线粒体的蛋白质ALDH1B1，是此前未知的促进MAVS功能的干扰素刺激基因（ISG），在抗病毒反应中具有关键作用。ALDH1B1的过表达增强了限制了RNA病毒的复制，例如水疱性口炎病毒、寨卡病毒、登革病毒和甲型流感病毒。而ALDH1B1基因敲除的细胞，抗病毒免疫信号转导减少。

该研究发现，ALDH1B1与MAVS的跨膜结构域相互作用，并促进了MAVS的聚集，ALDH1B1也被招募到MAVS聚集体中。此外，ALDH1B1促进了激活的RIG-I与MAVS之间的相互作用，从而增加IFN-β的产生和抗病毒反应。进一步研究显示，Aldh1b1双等位基因敲除（Aldh1b1-/-）小鼠对甲型流感病毒的抗病毒反应减弱，感染后表现出更严重的症状。

这些研究表明，位于线粒体中的乙醛脱氢酶——ALDH1B1，对线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）介导的信号转导和抗病毒反应具有功能调控作用。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adf8016

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