江南大学附属医院黄朝晖团队：双靶向工程化牛奶外泌体重编程肿瘤相关巨噬细胞新成果

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作者：Jane cheng

导读：肿瘤免疫治疗和药物靶向递送是肿瘤内科治疗中最具潜力的方向，而研发基于外泌体的药物靶向递送和治疗技术，则是促进其进展的新的策略。

近日，江南大学附属医院黄朝晖研究团队在国际权威期刊《Journal of Controlled Release》上发表题为“Reprogramming tumor-associated macrophages by a dually targeted milk exosome system as a potent monotherapy for cancer”的研究成果。该研究开发了一种用M2pep (M2型巨噬细胞结合肽)和7D12(抗EGFR纳米抗体)修饰的工程化牛奶外泌体（milk exosome, mExo）系统(7D12-mExo-M2pep-siPDL1)，以特异地将siPDL1递送到M2型TAM中，诱导其重编程为M1巨噬细胞，重塑肿瘤微环境（TME）。荷瘤小鼠治疗实验结果显示，该工程化mExo静脉给药后，显示了优异的单药抗肿瘤活性，提示该肿瘤免疫治疗新策略具有潜在的临床应用前景。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016836592400004X

研究背景

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肿瘤细胞能通过各种机制逃避宿主的免疫监视，甚至 “驯化”机体免疫细胞，最终诱导形成抑制性TME，实现肿瘤免疫逃逸和疾病进展。肿瘤组织中的巨噬细胞，又称肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophage，TAM)，是TME中数量最多的免疫细胞之一。TAM能够强烈抑制机体免疫反应，是诱导抑制性TME的关键因素，也是促进肿瘤的生长、转移和治疗耐受的关键因素。因此鉴定理想的TAM治疗靶点，并实现向TAM特异性靶向给药，诱导TAM重新极化为具有抗肿瘤免疫活性的M1型巨噬细胞，在提高疗效的同时尽量减少毒副作用是当前需要解决的关键科学问题之一。

外泌体是细胞分泌的大小为30-150 nm的细胞外囊泡，广泛存在于血液、唾液、尿液、乳汁等体液中。外泌体可特异性富集核酸、蛋白质和脂质，并传递给受体细胞，调节后者的生理和病理过程。外泌体来源于细胞本身，不仅结构稳定，能保护其内容物不被降解，还具有无细胞毒性、低免疫原性、高生物相容性等优点，是一种新的药物递送载体。牛奶外泌体（mExo）因其来源广泛、价格低廉、纯化过程简单且易于标准化等特点，已经成为外泌体药物递送领域的研究热点之一。纳米抗体具有分子量小、组织穿透性好、热稳定性和结构稳定性高、容易获取、高亲和力和高特异性，且免疫原性和毒性低等优点，已经被广泛应用于生物医药、临床诊断等领域。因此纳米抗体是修饰外泌体的新的候选分子，但目前研究较少。

研究进展

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课题组前期研究发现PDL1在结直肠癌（CRC）细胞中表达很低，但在TAM中表达丰度却很高；并进而结合单细胞测序分析等实验手段鉴定出一个PDL1+CD206+巨噬细胞新亚群（Advanced Science.2022, 9:2102620），该亚群是巨噬细胞在浸润肿瘤的过程中由肿瘤细胞诱导而来，并与CRC患者不良预后相关。提示PDL1可能是调控TAM M2极化的一个关键分子，是基于TAM的肿瘤免疫治疗的一个新靶点。

目前使用mExo作为药物输送载体的研究尚处于起步阶段。课题组前期研发了透明质酸修饰的工程化mExo，递送miR-204-5p高效进入CD44+肿瘤细胞，并发挥抗癌作用（Cells. 2022, 11:3065）。项目组在纳米抗体，Sortase A酶参与的连接反应及其在多肽、蛋白定点修饰等方面积累了丰富的经验（Small, 2021；Chem Sci, 2021；Eur J Pharm Sci, 2021；Angew Chem Int Ed Engl，2022）。于是，该研究基于前期课题组原创性基础研究，进一步建立了纳米抗体等修饰的mExo关键技术平台，完成TAM靶向外泌体关键技术治疗肿瘤的可行性研究，为后续产业化和临床转化奠定基础。

研究结果

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在该研究中，作者利用Sortase A介导的酶连接方法，构建了含有7D12和M2pep（可识别M2型巨噬细胞）的mExo系统(7D12-mExo-M2pep-siPDL1)，以特异地将siPDL1递送到M2 TAMs中。纳米抗体7D12修饰的mExo能够在EGFR+肿瘤组织中聚集，M2pep修饰进一步促进了工程化mExo被肿瘤组织中的M2 TAM摄取，通过这种双靶向策略可以将mExo包裹的siPDL1高效递送到M2 TAM中，进而诱导其重新极化为M1型巨噬细胞, 重塑TME，显示了出色的抗癌效果。

用于癌症治疗的工程mExo纳米药物

研究结论

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总之，该研究以mExo为材料，通过靶向修饰，使其能够特异性靶向M2型TAM并递送治疗分子，实现基于TAM的肿瘤靶向免疫治疗，代表了一种特异性靶向M2 TAM的新药物递送策略，区别于其他靶向TAM的治疗方法，显示了良好的临床应用前景。

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016836592400004X

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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