非酒精性脂肪性肝病领域现20亿美元交易，百亿蓝海谁拔头筹

2024开年以来，国内医药领域已经诞生多笔授权交易，其中一笔20亿美元的交易诞生在非酒精性脂肪性肝病这一百亿蓝海市场。

1月3日，勃林格殷格翰宣布，携手苏州瑞博生物技术股份有限公司及瑞博国际研发中心（以下简称“瑞博”）共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的小核酸创新疗法。

根据双方合作条款，瑞博除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。

中国非酒精性脂肪性肝病市场规模 来源：派格生物2021年招股书

上述交易的一大看点是围绕非酒精性脂肪性肝病这一疾病领域。据弗若斯特沙利文报告，2020年全球非酒精性脂肪性肝病相关药物的市场规模仅19亿美元，但预计将于2030年达到322亿美元，而中国市场将达到355亿元。

非酒精性脂肪性肝病发病机制复杂，目前全球已获批用于直接治疗该病的药物有限，市场竞争还是一片蓝海。在国内，除了被跨国药企看中的瑞博，包括中国生物制药（1177.HK）、歌礼（1672.HK）、众生药业（002317.SZ）、微芯生物（688321.SH）、天士力（600535.SH）、双鹭药业（002038.SZ）等在内的多家上市公司也均有布局。

值得一提的是，2023年以来大火的GLP-1类药物除了在糖尿病、肥胖等方面的效果，在非酒精性脂肪性肝病领域的潜能也备受期待。

非酒精性脂肪性肝病患者不断增加，为何相关药物研发难？

根据国家药监局药审中心2019年3月公布的《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等。有文献报道，NAFLD全球患病率为25.24%，且逐年增加。其中NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10年至15年内肝硬化发生率高达15%至25%。

据弗若斯特沙利文报告，全球非酒精性脂肪性肝病患者数量呈上升趋势，2020年达到17.6亿，而全球 NASH患病人数从2016年的3.1亿人已上升到2020年的3.5亿，预计2030年将达到4.9亿人。中国方面，非酒精性脂肪性肝病患病人数2020年已接近2亿人，在人口老龄化及肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下，预计2030年达到2.8亿人。2020年中国NASH患病人数达到3870万人，预计2030年将达到5550万人。

中国NASH流行病学分析 来源：派格生物2021年招股书

与患者人数攀升形成对比的是，治疗NASH在内的非酒精性脂肪性肝病的特效药极少。光大证券2023年10月的一份研报指出，目前全球仅一款药物Saroglitazar在印度获批治疗NASH，美国食品药品监督管理局（FDA）至今尚未批准任何NASH治疗药物上市。患者现有的康复手段仅是改善饮食习惯与锻炼，并通过一些针对其他高度相关的代谢病药物，如降糖药、降血压药、降脂药或治疗肝损药物等进行间接控制。

目前的非酒精性脂肪性肝病治疗路径 来源：派格生物2021年招股书

上述研报指出，NASH相关药物研发至今已接近40年，但多家国际药企巨头在此折戟沉沙，主要原因是药物无效或副作用大。NASH药物开发的一波多折，主要是因为NASH发病机理复杂，且肝部是代谢中枢，缺乏有效且安全的靶点；FDA对临床终点的认定较严格，且需要肝穿刺的病理学评价。

《临床肝胆病杂志》2021年8月发布的一篇文章指出，目前NASH新药临床试验失败的主要原因是，仅一小部分患者对治疗有反应，而且还缺少已证实可以减少纤维化的药物，而纤维化可能是有意义的有效治疗终点。此外，NASH试验中的安慰剂效应约为19%，这可能与对照组生活方式干预的效果有关。

多家国内上市药企布局NASH领域，进展如何？

尽管NASH研发存在诸多难点，但面对未被满足的需求和百亿蓝海市场，国内外已经有不少药企加码布局。

2023年9月，美国Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，在研NASH疗法Resmetirom的新药申请获得FDA授予的优先审评资格，预计在2024年3月14日之前获得审评结果。业内普遍认为，该药有望成为首款获得FDA批准的NASH疗法。

国内布局NASH领域的企业不在少数，目前大都处于早期阶段。从公开资料来看，走在前面的是中国生物制药的拉尼兰诺。

拉尼兰诺属于泛PPAR激动剂，是一种口服小分子药物。2023半年报提到，2023年3月，该药向CDE递交临床试验申请并获得受理；7月，拉尼兰诺被纳入突破性治疗品种名单。目前该产品正在全球进行三期临床试验，是中国第一个进入临床三期的NASH口服药物，有望填补中国NASH市场空白。

同样属于PPAR激动剂的还有微芯生物的西格列他钠，该药在2021年获批用于治疗2型糖尿病，目前也在推动NASH适应证的临床进展。2023年11月13日，微芯生物披露的投资者关系记录表提到，2023年8月，西格列他钠单药治疗NASH的 II 期临床试验完成入组， 给药后观察期为18周，临床数据读出的时间，快的话是2024年一季度左右，还要看实际的进展。

歌礼制药NASH研发情况 来源：2023半年报

歌礼拥有三款在研NASH药物，均处于二期临床研究阶段。1月2日，歌礼宣布了NASH药物ASC41片用于治疗经肝穿活检证实的NASH患者的52周Ⅱ期临床试验取得积极期中结果。歌礼制药介绍，该药属于甲状腺激素受体β激动剂，具有肝脏靶向性和高度的THRβ选择性。

众生药业的代谢性疾病研发管线也包括NASH药物，目前也处于二期研究阶段。2023年12月15日披露的一份投资者关系记录表显示， ZSP1601片是国内第一个获批临床拟用于NASH治疗的小分子创新药物，目前正在开展2b期临床研究，已于6月份完成首例入组。

2023年9月，天士力曾公告称，控股子公司天士力生物收到B1344注射液用于NASH的《药物临床试验批准通知书》。天士力介绍，该药是由天士力生物研究开发的用于治疗二型糖尿病和NASH的创新生物药。天士力生物于2022年1月收到FDA同意B1344注射液用于NASH进行临床试验的函，已经完成1a期临床试验受试者入组。

瑞博生物研发管线 来源：企业官网

勃林格殷格翰此次选择合作的瑞博，根据其官网披露的产品管线，目前该公司有两款NASH药物，均处于临床前研究阶段。双鹭药业2022年报提到，公司在美国设立DIAPIN THERAPEUTICS, LLC.合资公司，与密西根大学等方面合作，共同开发新型抗糖尿病及NASH化合物Diapin及心脑血管治疗领域原创药物。2023年11月2日披露的调研信息提到，Diapin也处于临床前阶段。

以“减肥药”标签在全球大火的GLP-1类药物在NASH领域潜力也备受关注，如“GLP-1双雄”之一的礼来就曾提到，Tirzepatide对于肥胖或超重伴有射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停和NASH患者的潜在治疗在研究中。

国内药企方面，华东医药（000963.SZ）拥有减肥适应证的GLP-1类药物。该公司在2023三季报提到，未来，公司将继续探索GLP-1相关靶点的创新项目，拓展NASH等相关适应证研发工作。

信达生物（1801.HK）拥有在研的GLP-1/GCGR双重激动剂玛仕度肽，2023年10月30日，该公司披露的最新研究数据显示，玛仕度肽高剂量9mg在中国肥胖受试者中的二期临床研究继24周主要研究终点达成后，完成48周治疗期，减重疗效显著，安全性优异，并展现多项代谢获益，显著降低了肥胖受试者的肝脂肪等。

成立于2008年5月的派格生物曾冲刺科创板未果，根据当时披露的招股书，该公司的研发管线也覆盖NASH，其中PB-718针对非酒精性脂肪性肝病处于美国临床一期阶段。PB-718也是一款GLP-1受体和胰高血糖素受体双靶点激动剂组合物。