30多年前因RNA研究获得诺奖，如今再获突破，解析RNA调控的基因沉默因子，为癌症新疗法铺平道路

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撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

所有的高等动物，包括人类，都是由一个小小的受精卵不断分裂、生长、分化而来。有趣的是，虽然后续分化的细胞拥有与受精卵一致的、建造整个生命蓝图的遗传信息，但这些细胞却失去了发育成一个完整个体的潜力，也就是失去了全能性。

在遗传密码中，一个名为PRC2的分子机器在决定哪些细胞成为心脏细胞、大脑细胞、肌肉细胞或皮肤细胞方面起着关键作用。当PRC2基因缺失时，胎儿无法正常发育。如果它发生突变，细胞就会不受控制地生长，癌症就会产生。这一现象使得PRC2成为癌症药物开发的一个有潜力靶点。

近日，因发现核酶而荣获1989年诺贝尔奖的 Thomas Cech教授团队（Jiarui Song为第一作者）在 Science 期刊发表了题为：Structural basis for inactivation of PRC2 by G-quadruplex RNA 的研究论文。

该研究揭示了PRC2是如何发挥基因沉默作用的，特别是G-四链体RNA（G4 RNA）是如何帮助PRC2打开和关闭基因表达的。这一发现揭示了肿瘤的发展过程，为开发难治性癌症的新疗法了铺平道路。

1970年代，Thomas Cech 在研究四膜虫时发现RNA可以自我剪接，1982年，他首次证实RNA具有催化功能并可以参与细胞反应，也就是所谓的核酶（Ribozyme），这一发现颠覆了所有酶都是蛋白质的传统观点，也为基因工程技术带来了全新工具。1989年，他因核酶的发现获得了诺贝尔化学奖。

Thomas Cech教授

众所周知，DNA是遗传信息的载体，蛋白质是生命功能的主要承担者，而RNA是介于两者之间的传递纽带。除了作为信使来传递遗传信息，RNA还参与调节转录过程。其中，PRC2（Polycomb抑制复合物2）是一种表观遗传基因沉默复合体，对细胞分化至关重要，并且在癌症中常常发生突变。

PRC2通过组蛋白H3K27的三甲基化以沉默基因。不仅如此，PRC2还与许多前体mRNA（pre-mRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）相关，对G4 RNA具有结合偏好。然而，对于RNA调节PRC2的机制尚不清楚。

在这项 Science 研究中，诺奖得主 Thomas Cech 领导的研究团队使用最冷冻电镜解析了PRC2的高分辨率三维结构。

之前的研究表明，PRC2这种由多种蛋白质组成的酶复合物是一种有效的基因沉默剂，可以有效地阻断基因组特定区域的通路，从而使干细胞能够分化成特定的细胞类型。例如，在发育的心脏细胞中，PRC2的沉默可能导致其分化为肾或肝细胞。

基于此，研究团队在实验室中合成了PRC2和G4 RNA ，并使用冷冻电镜在原子水平上以3.2Å的高分辨率成像，拍摄了第一张PRC2和RNA结合在一起的照片。

G4 RNA与PRC2结合的整体结构

研究团队发现，G4 RNA通过结合两个PRC2并诱导由两个催化亚基EZH2拷贝组成的蛋白质界面来介导PRC2的二聚化——EZH2结构域可以结合核小体DNA。通过这种方式，阻断了核小体DNA相互作用及其与组蛋白底物的结合，由此解释了RNA如何抑制PRC2活性。

更通俗的说，当一个RNA分子“抓住”两个PRC2蛋白时，就会像蚌壳一样以RNA为铰链将它们夹住，这样PRC2就不能与DNA相互作用。RNA就像是一个检察员，确保PRC2只作用于基因组的某些区域，并将这些区域的基因“关闭”。

G4 RNA诱导PRC2二聚化，抑制其活性

此外，研究团队还发现，EZH2催化亚基的一个RNA结合环促进了RNA和DNA之间的转换，这是另一个与RNA调控PRC2有关的活性。研究团队在模式动物斑马鱼中发现了一个激活PRC2的功能增益突变，进一步证实了RNA介导的染色质修饰酶的调节机制。

EZH2的RNA结合环与G4 RNA直接接触，促进了RNA和DNA之间的转换

总的来说，这项研究首次在分子水平上确定了RNA如何调节PRC2活性。这一发现将促进新一代RNA疗法的发展，并可能为更有效、更有针对性地治疗PRC2缺陷相关疾病铺平道路。

论文链接：

www.science.org/doi/10.1126/science.adh0059

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