2023年度巨献：中国血液领域十大医学研究出炉

医学不断向前发展，2023年也不例外。回顾这一年，我国科学家在血液领域取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。

梅斯医学已经连续6年发布了年度医学十大学术进展。今年我们通过线上评选的方式，评出"2023最受瞩目的中国十大医学研究"，研究内容面向中国学者在医学领域取得的创新成果，这些研究在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有最重要的意义。（注：本次排名顺序根据线上票选数量进行排名，若出现总分相同的情况，将按照投票序号前后顺序进行依次排列。）

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Lancet Haematol：黄河教授团队发布GPRC5D CAR-T治疗难治复发多发性骨髓瘤临床研究结果

doi: 10.1016/S2352-3026(22)00372-6.

多发性骨髓瘤（MM）是最常见的血液癌症之一，是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。对于初治的多发性骨髓瘤患者，常用的一线治疗药物包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节类药物及烷化剂类药物。对于大多数的患者，常用的一线治疗可以使患者的病情稳定3-5年，但也有少部分患者在初治时表现为原发耐药，病情不能得到有效控制。

来自浙江大学附属第一医院骨髓移植中心黄河教授团队牵头的POLARIS研究发表在Lancet Haematol杂志上，旨在探索单次静脉输注OriCAR-017在复发难治多发性骨髓瘤患者的安全性，耐受性和初步的抗肿瘤作用。结果显示，在10例复发难治多发性骨髓瘤患者中，OriCAR-017总体反应率（ORR）100%，其中6例达严格意义的完全缓解（sCR），4例达非常好的部分缓解（VGPR）。5例BCMA CART细胞复发的患者中，2例达严格意义的完全缓解（sCR），3例达非常好的部分缓解（VGPR）。100%的患者达到MRD 10-5阴性（28天评估）。

在安全性方面，无剂量限制性毒性（DLT），无严重不良事件（SAE）和死亡病例报道，常见≥3级的不良反应主要是血液系统的毒性，包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低，血小板计数降低和贫血。

发表期刊：Lancet Haematol. 2023 Feb;10(2):e107-e116.

通讯作者/关键作者：He Huang，Yongxian Hu

主要作者单位：浙江大学附属第一医院骨髓移植中心；浙江大学血液病研究所

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Haematologica：黄晓军教授团队总结血液恶性肿瘤中优化CAR-T疗法的策略（中国经验）

doi: 10.3324/haematol.2022.282316.

在血液恶性肿瘤（HM）中，CAR-T已经成功实现从实验室到临床，显示出了良好的疗效和持久的临床反应，尤其是造血系统恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病 (ALL)、大B细胞淋巴瘤（LBCL）和多发性骨髓瘤 (MM)等。来自北京大学人民医院/北京大学血液病研究所的黄晓军教授团队发表在Haematologica杂志的一项研究，旨在总结中国CAR-T疗法的发展现状，并阐述了 CAR-T 治疗的结构和过程，以及优化 CAR-T 细胞治疗疗效的一系列有前景的策略。

中国尽管 CAR-T 细胞治疗已经进入血液恶性肿瘤免疫治疗时代，但疗效实际上基本体现在白血病、淋巴瘤和MM。此外约30-60%的患者在 CAR-T 治疗后复发，并且CAR-T细胞仍存在一些不足并带来巨大的挑战，例如识别理想靶肿瘤抗原困难、抑制和抵抗、抗原逃逸、CAR-T细胞持久性和扩增性下降、CAR-T 细胞对免疫抑制微环境易感、CAR-T相关致命毒性的挽救治疗效果有限等。

CAR-T细胞治疗是一个复杂的过程，而挑战往往贯穿于整个过程中，包括患者招募和入组、制造过程、递送、白细胞单采和输注之间的空白期，此外还有巨大的成本等等。CAR-T 治疗后，中国人群中 ICANS 的发生率似乎显著低于美国人群。对于骨髓瘤，BCMA CAR-T治疗的中国 RRMM 患者中 ICANS 的发生率为2.1%，而美国人群中报告的发生率为17%。中国应当开发出成本和安全可接受的官方产品，以促进 CAR-T 惠及更多人群。

发表期刊：Haematologica. 2023 Aug 1;108(8):2011-2028.

通讯作者/关键作者：Xiao-Jun Huang，Wei Sun

主要作者单位：北京大学人民医院；北京大学血液病研究所；

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NEJM：邱录贵教授团队发现泽布替尼在治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤长期疗效及安全性更优

doi: 10.1056/NEJMoa2211582.

近年来，BTK抑制剂为慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗带了全新的改变。新一代的BTK抑制剂泽布替尼通过优化分子结构，提高BTK靶点的占有率和持久性，降低TEC和EGFR激酶家族的脱靶效应，可以带来更好的疗效及减少不良事件的发生。

来自中国医学科学院血液病医院邱录贵教授发表在NEJM杂志的一项ALPINE研究，旨在验证泽布替尼相对于伊布替尼在CLL/SLL的疗效和安全性。该研究是一项国际多中心3期随机对照研究，在全球113个研究中心开展，共有652例来自北美洲、欧洲、亚太地区15个国家的患者入组，随机接受泽布替尼或伊布替尼治疗（意向性治疗人群）。

结果显示，在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中，泽布替尼治疗疗效优于伊布替尼，未发现新的安全性信号。在包括高危患者的所有主要亚组中，泽布替尼均显示出一致性的无进展生存期和总体缓解率获益。此外与伊布替尼组相比，泽布替尼组的治疗停止率较低，患者发生的心脏事件和因心脏事件导致的死亡病例均更少。

发表期刊：N Engl J Med. 2023 Jan 26;388(4):319-332.

通讯作者/关键作者：Lugui Qiu ，Keshu Zhou

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院；北京协和医学院

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Lancet：孙竞教授团队发现Fitusiran可减少A型和B型血友病患者的出血

doi: 10.1016/S0140-6736(23)00284-2.

血友病是一种罕见的、X连锁隐性遗传的、凝血障碍性疾病，凝血活酶FⅧ（A型）或FⅨ（B型）生成障碍导致患者出血倾向的发生。Fitusiran是一种皮下使用的试验性RNA干扰药物，通过靶向作用于抗凝血酶，有望改善血友病患者的凝血酶生成和平衡止血。

本项3期随机对照试验在12个国家的26家医院进行，共纳入56例、男性、年龄为12岁或以上的伴有抑制物的重型A型或B型血友病患者。三分之二的患者（38例）接受了每月一次的Fitusiran（80 mg）皮下注射给药。同时，另外三分之一的患者（19例）接受了按需旁路药物治疗。主要终点是年出血率（衡量患者每年需要治疗的出血次数），同时评估了安全性和耐受性。

结果显示，Fitusiran组受试者中观察到的中位年出血率为0，而对照组为16.8。在给予Fitusiran预防性治疗的38例伴有抑制物的患者中，25例（66%）未发生出血，而给予按需旁路药物治疗的19名患者中，仅1例（5%）未发生出血。

发表期刊：Lancet. 2023 Apr 29;401(10386):1427-1437.

通讯作者/关键作者：Guy Young，Jing Sun

主要作者单位：洛杉矶儿童医院；南方医科大学南方医院

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Blood：竺晓凡教授团队解析急性T细胞淋巴细胞白血病克隆演化模式并揭示耐药新机制

doi: 10.1182/blood.2023020490.

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种侵袭性癌症，复发时会产生耐药克隆繁殖。来自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡、张英驰及章婧嫽共同通讯在Blood发表了一项研究，该研究发现高MSI2水平能够促进T细胞急性淋巴细胞白血病的化疗耐药。

两种白血病的进化模式，“克隆转移”和“克隆漂移”被揭示。配对Dx_Rel T-ALL样本的靶向单细胞DNA测序进一步证实了两种不同克隆进化模式的存在，揭示了动态转录变异可能导致突变静态克隆进化为耐药克隆。对常见富集漂移基因特征的分析显示，在复发时持续性TCR克隆型中，RNA结合蛋白MSI2的表达显著上调。综合体外和体内功能研究表明，MSI2通过转录后调控MYC促进T-ALL的增殖和化疗耐药，确定MSI2是T-ALL的信息生物标志物和新的治疗靶点。

发表期刊：Blood. 2023 Oct 6:blood.2023020490.

通讯作者/关键作者：Xiao-Fan Zhu，Yingchi Zhang

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院；北京协和医院

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Lancet：王建祥教授团队发现奎扎替尼联合化疗是FLT3-ITD突变型急性髓系白血病患者的潜在治疗选择

doi: 10.1016/S0140-6736(23)00464-6.

急性髓系白血病（AML）是一种常见的造血系统恶性肿瘤。约30%AML患者会发生FLT3基因突变，ITD和TKD突变均是FLT3常见的突变类型。携带FLT3突变的AML患者具有高白细胞的表现且预后不良。

QuANTUM-First研究的目的是将奎扎替尼与安慰剂相比较，患者来自欧洲、北美洲、亚洲、澳大利亚和南美洲26个国家的193家医院和诊所，评估其对18~75岁的FLT3-ITD阳性新诊断AML患者总生存率的影响。研究结果发表在 Lancet杂志上。来自中国医学科学院血液学研究所的王建祥教授参与了此次研究。

QuANTUM-First是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究，研究的主要终点是总生存期，定义为从随机开始到因任何原因死亡的时间，并在意向治疗人群中进行评估。所有接受了至少一剂奎扎替尼或安慰剂的患者都进行了安全性评估。

结果显示，与安慰剂组相比，奎扎替尼组显著降低了3年累积复发率 (30% vs. 42%)，并延长了中位生存时间(31.9个月 vs. 15.1个月， P=0.032)。基于上述结果，该工作组提出，对于伴有FLT3-ITD突变AML患者，奎扎替尼作为巩固治疗安全、有效。

发表期刊：Lancet. 2023 May 13;401(10388):1571-1583.

通讯作者/关键作者：Harry P Erba，Jianxiang Wang

主要作者单位：杜克大学癌症研究所；中国医学科学院血液学研究所

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Blood：刘斯洋教授团队揭示妊娠期血小板计数改变和妊娠期血小板减少症的遗传基础

doi: 10.1182/blood.2023021925.

血小板参与多种生理过程，包括出血和血栓形成。在妊娠早期，血小板通过激活趋化因子受体、释放表皮生长因子等血小板衍生因子，促进滋养细胞向母体螺旋动脉浸润，保证胎盘充分灌注，在妊娠过程中发挥重要作用。流行病学研究表明，从妊娠早期到分娩，血小板计数呈逐渐下降趋势。然而，这种血小板计数改变现象的生物学机制尚不清楚。

来自中山大学刘斯洋、深圳市宝安区妇幼保健院熊礼宽及深圳市龙岗区妇幼保健院魏凤香共同通讯在Blood杂志上发表了一项研究，旨在深入探索妊娠期血小板计数的遗传基础。该研究利用100186名中国孕妇的无创产前检测(NIPT)测序数据，对妊娠前、中、晚期、分娩和产后五个妊娠期血小板计数以及两种GT状态(GT:血小板计数< 150 × 109 /L和严重GT：血小板计数< 100 × 109 /L)进行了迄今为止最大规模的全基因组关联研究。

该研究揭示了138个全基因组显著位点，解释了10.4%至12.1%的观察到的变异。研究者还发现PEAR1和CBL变异在妊娠期间对血小板计数的遗传影响的先前未知的变化，其中PEAR1变异与血小板计数的快速下降特别相关。此外，研究发现PEAR1和TUBB1的变异增加了对GT和严重GT的易感性。

发表期刊：Blood. 2023 Dec 8:blood.2023021925.

通讯作者/关键作者：Siyang Liu，Fengxiang Wei， Likuan Xiong

主要作者单位：中山大学，深圳市宝安区妇幼保健院

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Blood：钱鹏旭教授团队发现移植自年轻小鼠的粪便菌群通过抑制炎症使衰老的造血干细胞恢复活力

doi: 10.1182/blood.2022017514.

造血干细胞(HSC)老化伴随造血重建功能障碍，包括再生和植入能力的丧失、骨髓分化倾向和造血恶性肿瘤风险的升高。肠道菌群是宿主健康和免疫的关键调节因子，最近有报道称其影响造血。然而，目前阐明肠道微生物组对衰老造血有直接影响的经验证据有限。

来自浙江大学钱鹏旭及黄河教授共同通讯在Blood杂志上发表了一项研究，该研究表明移植自年轻小鼠的粪便菌群通过抑制炎症使衰老的造血干细胞恢复活力。该研究从年轻小鼠到老年小鼠进行粪便菌群移植(FMT)，观察到老年受体小鼠淋巴细胞分化显著增加，骨髓分化显著减少。此外，来自年轻小鼠的FMT使衰老的造血干细胞恢复活力，增强了短期和长期造血再生能力。

在机制上，单细胞RNA测序揭示了幼鼠FMT在衰老过程中减轻炎症信号，上调FoxO信号通路，促进造血干细胞淋巴样分化。最后，整合微生物组和代谢组分析发现，FMT重塑了肠道菌群的构建和代谢产物景观，Lachnospiraceae和色氨酸相关代谢产物促进了造血功能的恢复，并使衰老的造血干细胞恢复活力。总之，该研究强调了肠道菌群在HSC衰老中的首要重要性，并为与衰老相关的血液疾病的治疗策略提供了见解。

发表期刊：Blood. 2023 Apr 6;141(14):1691-1707.

通讯作者/关键作者：Pengxu Qian，He Huang

主要作者单位：浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心；浙江大学血液病研究所

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Blood：付涌水教授团队发现亚洲型DEL患者可以安全地使用RhD阳性血液输血

doi: 10.1182/blood.2022018152.

RhD是输血医学中免疫原性最强的血型抗原。在RhD阴性(D-)个体中，针对RhD抗原的alloanti-D免疫可引起严重的输血反应和胎儿和新生儿(HDFN)溶血性疾病。亚洲型DEL表型的红细胞(RBCs)很少表达RhD蛋白，在常规检测中被分为血清学RhD阴性(D-)。RhD阳性(D+)红细胞输血用于亚洲型DEL患者已被提出，但由于缺乏关于其安全性和潜在机制的直接证据，尚未被普遍采用。

来自广州血液中心付涌水教授团队在Blood杂志上发表了一项单臂多中心临床试验，以记录亚洲型DEL患者输注D+ RBC的结果。该结果提供了多条证据表明，亚洲型DEL患者在输血或怀孕后暴露于D+ RBC时不能产生alloanti-D。因此，该研究建议亚洲型DEL患者(包括孕妇)考虑D+ RBC输血并停止抗-D预防。

发表期刊：Blood. 2023 Apr 27;141(17):2141-2150.

通讯作者/关键作者：Yongshui Fu，Yanli Ji

主要作者单位：广州血液中心；南方医科大学

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Haematologica：易树华教授团队揭示寡分泌华氏巨球蛋白血症患者临床特征及预后

doi: 10.3324/haematol.2023.283402.

华氏巨球蛋白血症（WM）是一类以分泌单克隆免疫球蛋白IgM及异常淋巴浆样细胞侵犯骨髓为特征的血液系统恶性肿瘤。只有当淋巴浆细胞淋巴瘤侵入骨髓，且同时分泌单克隆性IgM，才可诊断为华氏巨球蛋白血症，然而在许多临床试验和研究中，部分患者的IgM水平非常低，甚至在正常IgM范围内。根据最新缓解指南标准共识，血清IgM降低≥90%和≥50%分别定义为非常好的部分缓解(VGPR)和部分缓解(PR)；而当IgM水平在正常值上限的2倍以内时，则不能做出准确的疗效评价。

来自中国医学科学院血液病医院易树华教授和北京协和医院李剑教授牵头一项回顾性研究，首次提出“寡分泌华氏巨球蛋白血症（寡分泌WM）”的概念，并进一步探究这部分患者的临床特征、预后及疗效评价。

该研究纳入了2003年1月至2020年9月在中国35家血液中心诊断的1420例淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）患者，最终1274例新诊断WM患者纳入本分析。

该研究将初始IgM定量≤正常值上限2倍的患者定义为“寡分泌WM”，高于正常值上限2倍的患者定义为“可测量WM”，对于寡分泌WM患者的疗效，需结合骨髓活检、流式细胞术、髓外病变及临床表现进行综合判定。结果表明，寡分泌WM患者血小板减少症的比例更高，而低白蛋白血症和血清β2-微球蛋白升高的比例更低，具有良好的治疗反应和无进展生存期。此外，研究证实WM国际预后评分系统（IPSSWM）在寡分泌WM患者中具有无进展生存期的预后作用，但不具有总生存期的预后作用。

发表期刊：Haematologica. 2023 Sep 14.

通讯作者/关键作者：Shuhua Yi，Jian Li

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院；北京协和医院

本文仅仅是2023年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2024年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！

原标题：《2023年度巨献：中国血液领域十大医学研究出炉》

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