国产创新药，即将熬过漫长的季节

原创 七月 甲子光年

寒冬下，国产ADC出海成为一抹亮色。

作者｜七月

编辑｜王博

12月12日，今冬最强寒潮开始影响我国。

就在同一天，国产创新药界迎来了今年最强“暖流”。

百利天恒当天发布公告称，公司全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（以下简称BMS）就BL-B01D1项目达成独家许可与合作协议。

BL-B01D1是一款可同时靶向EGFR和HER3的双抗ADC（抗体偶联药）药物，该产品在多个上皮肿瘤适应症中均表现出疗效信号。

根据协议，BMS将向百利天恒支付8亿美元的首付款，潜在总交易额最高可达84亿美元。

该交易是今年截至目前国产创新药license out（对外授权许可）最高金额，并创下我国创新药授权出海首付款新纪录。BL-B01D1也是首款成功出海的国产双抗ADC新药。

一位医药领域投行人告诉「甲子光年」：“中国的创新药企业，历史上第一次在一个新药领域做得这么好、这么快。”

随着生物医药企业整体估值不断缩水，近两年生物医药一级市场一度降至冰点，高度依赖资本支持的生物创新药产业进入了寒冬。

在寒冬中，ADC出海无疑是一抹亮色。凭借高特异性和高效杀伤力，ADC正在成为当前全球新药研发最炙手可热的领域之一。

“这个秋天咋这么长呢？像过了一辈子似的。”这是电视剧《漫长的季节》中，王响在故事结尾的感叹，不少创新药从业人士也有类似的感受。

国产创新药，能否借助ADC出海，熬过这个漫长的季节？

1.热潮

在新药研发人员心中，ADC药物就像一枚结合了化疗和精准靶向分子的“魔法子弹”，可以锁定各类恶性肿瘤。

这枚“子弹”很聪明。它能让携带化疗药“弹头”的抗体，绕开人体正常细胞，精准命中癌细胞，消除传统化疗药物“敌我”不分的“双杀”弊端，极大免除患者化疗时的并发症痛苦。

ADC药物三维结构示意图，图片来源：Nature

2021年以来，BMS、辉瑞、默沙东、艾伯维等全球各制药巨头通过并购、授权引进等方式加大ADC领域布局，在强化自身肿瘤领域地位的同时，也在不断寻求新的业务增长点。

国内ADC虽起步较晚，但随着国内政策研发创新支持力度的加大、叠加国内创新药企研发实力不断增强，ADC技术平台及在研管线迅速获得国外药企广泛认可，国产ADC海外授权交易火热。

「甲子光年」不完全统计，截至目前，2023年国产ADC出海交易有15笔，披露的总金额约为233.7亿美元。

2023年国产ADC出海交易（不完全统计），数据来源：太平洋证券、动脉网等，整理制图：甲子光年

另一组数据也值得参考，据药时代不完全统计，截至12月23日，2023年中国新药出海达66笔，披露的总金额高达436.6亿美元，其中与ADC相关的交易多达19笔，占比28.8%，披露的总金额高达233.3亿美元，占比53.4%。

这次百利天恒与BMS达成合作，被部分媒体称为是国产创新药界“核弹级”消息，尽管这只是一款处于临床I期的在研管线。

上一个被广泛关注的国产ADC出海项目是在两年前。2021年8月，荣昌生物宣布与Seagen达成独家全球许可协议，授权Seagen开发和商业化维迪西妥单抗（RC48），当时的交易总金额达到26亿美元，拉开了国产ADC的出海序幕。

近年来，一批批优秀玩家接连涌现，国内ADC出海交易金额也不断被“卷”到一个新的高度，一次次重塑众人对ADC药物价值的想象力。

受制于商业机密影响，很多ADC药物具体的临床数据不公开，但是市场仍然可以通过其出海频次、对外授权的金额，尤其是首付款金额来大致判断ADC企业及在研管线的价值。

例如，今年国产ADC的license out交易，已公开的最高首付款出自于百利天恒，高达8亿美元；去年，科伦药业三次出海交易总金额及首付款总额为业内最高，总金额约为118.21亿美元。

而这两个案例也成为BD（商务/业务拓展）人经常谈论国产ADC出海的典型案例。

从过去买国外专利，到如今向国际药企销售创新药，买与卖的角色转变背后，既是国内药企在应对国内市场利润空间的缩减，也是一场转型升级。“仿制→仿创结合→创新”“良莠不齐→唯优取胜”“国内→出海” ，成为了中国生物医药产业的发展路径。

这一切，源自2015年的一场风暴。

2.风暴

2015年1月，毕井泉任国家食品药品监督管理总局局长、党组书记。

当时，毕井泉即将年满60岁，不出意外的话，这位从北京大学经济系毕业，曾在国家物价局、国家计划委员会、国家发展和改革委员会、国务院等单位工作的官员，将在国家食品药品监督管理总局完成自己的仕途生涯。

医药行业里的一些人起初并不看好他，认为他是“外行”。此外，如何解决“积压的药品申请”问题，也是毕井泉需要面对的。有媒体测算，当时积压的药品申请，需要至少十年才能消化，在这种情况下，药企没有研发新药的动力。

申万宏源的行业研究资料显示，2011年到2014年，我国1.1类新药申报上市的平均审评时间从26个月增加到42个月，药企的等待时间是美国的3倍以上。

调研半年后，毕井泉出手了。

2015年7月，国家食品药品监督管理总局印发《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，掀起临床药物试验数据的“打假风暴”。

2015年8月，国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称《意见》），由此拉开了药品审评审批制度改革的序幕。《意见》提出了一系列新的改革政策，如提高审评审批质量、提高审评审批透明度、提高药品审批标准等来促进创新药的发展，给创新药制造了良好的政策环境，鼓励创新药发展。

药企看到了希望，此前投入营销的经费，也转而投向了研发。

“在2015年以前，我国每年批准的创新药以个位数统计。如今，我国每年批准上市的创新药可以达到30-40个，其发展速度有目共睹。”国家药品监督管理局药品审评中心前药品审评员夏琳说。

“世界上只有仿制药和创新药两种药。”百利天恒创始人、董事长、首席科学官朱义曾在2015年的一个行业年会上表示，十年以后，无数做仿制药的企业一同竞争，利润将薄如刀片。

当初，百利天恒凭靠利巴韦林颗粒等仿制药，年销售额稳定在十亿元以上，日子过得风生水起，朱义却早早嗅到行业风向：仿制药利润正在缩减，继续走老路是在慢性死亡，必须转型创新药。

这位60后创始人展现出惊人的魄力和前瞻的眼界。2011年，百利天恒就拿出了营业收入十分之一投入研发，朱义亲自带队建立起药物研发、生产到营销的完整体系，确立了以仿制药养创新药的路线。

朱义深知研发国际化的重要性，2013年又飞往美国实地考察，次年在西雅图成立子公司SystImmune，聚焦抗肿瘤创新抗体药物。那时国内都还在卷PD-1，而朱义坚定地选择ADC领域。

十年了，才有了文章开头的“核弹级”消息。

根据百利天恒在2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布的早期临床研究数据，BL-B01D1在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中，表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。

SystImmune公司，图片来源：百利天恒

3.战场

为什么ADC药物成为当前全球新药研发最炙手可热的领域之一，引得国内外制药巨头纷纷下注？

在肿瘤抗癌药战场，寻找下一个“重磅炸弹”或许是原因之一。

就拿ADC“明星抗癌药”德曲妥珠单抗DS-8201来说，这个被认为是近几年来乳腺癌治疗最具突破性的药物，对该疾病的控制率高达72%。

这款药物上市后很快成为年销量超过10亿美元的“重磅炸弹”，“母凭子贵”的第一三共也顺势向“全球肿瘤领域排名前十药企”的目标发起冲击。

把视线投向当前的ADC全球市场竞争格局，截至2022年底ADC上市药物数量为15款，对应HER2、CD30、EGFR等11个热门开发靶点。另外，2022年全球进入临床试验的ADC产品就达200余个，这个数量是三年前的2倍。

而战场上的各方，国外除了有像Seagen、ImmunoGen、ADC Therapeutics、Bristol Myers Squibb Co、Synaffix等这样的创新药企外，也不乏艾伯维、罗氏、默沙东、辉瑞在内的老牌跨国药企，后者纷纷在购入ADC资产，意欲在肿瘤抗癌药领域占据一席之地。

除了丰富管线的考虑外，对于跨国药企来说，“专利悬崖”使得药企研发ADC成为一场不能输的战役。

“专利悬崖”指的是药物专利保护期届满后，仿制药以更低价格进入并占领市场，导致专利药物销量骤降的现象。

在未来4年内，辉瑞将有6款药物面临“专利悬崖”。其中包括辉瑞的5款拳头产品Eliquis、Ibrance、Xtandi、Xeljanz 和Inlyta，在2022年这五款产品为辉瑞带来的收入超过150亿美元。默沙东最受关注的K药（帕博利珠单抗）在2021年创收超过170亿美元，但K药也将在2028年专利过期。

为了加快布局，辉瑞和默沙东曾同时将目光锁定ADC领域龙头公司Seagen。最终，辉瑞成功截胡。2023年3月，辉瑞以每股229美元现金价格收购了Seagen，豪掷430亿美元。此举不仅让业界为之惊叹，更有网友调侃“辉瑞是把美联储的美钞库搬进来了？”。

辉瑞收购Seagen，图片来源：辉瑞

默沙东也不甘示弱，果断转向中国药企——科伦药业，批量引进9个ADC项目（后续终止退回两个ADC项目），合作总额116亿美元，首付款总额为2.57亿美元。

双方暗中较量仍未停，“买买买”的节奏还没有结束。10月20日，默沙东以首付款40亿美元和总金额220亿美元获得第一三共的三款ADC的全球权益。12月15日，苏州工业园区的和铂医药发布一则公告，称其全资子公司诺纳生物与辉瑞就靶向人间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议。

根据德邦证券的统计，近五年来全球ADC交易数量持续上升，2022年为48笔，较上一年大幅增长50%。同一年，全球ADC交易金额达到251.97亿美元，创下历史新高；2022年跟2021年比，进入临床的ADC项目数基本翻了一番。

以前美国的licence in（授权引入）约有50%-60%来自英国，但现在中国无疑已成为一个重要的来源。此前辉瑞CEO就曾发文称，要大力的从中国引进创新药。

一场制药巨头们不能输的战役，行至中场，结局未定，谁也不肯轻易示弱，而中国的创新药企业开始出现在战场上。

4.未来

在PD-1时代，恒瑞、信达等“卷王之王”最终在红海大战中脱颖而出，一举成为中国创新药企业的领军者。

如今，风口有所转变，ADC成为新的内卷战场，大有“千帆竞发，百舸争流”之势。

但不同于PD-1这一单一靶点，ADC药物由抗体、连接子、毒素等诸多零件构成，每一个零件都有创新空间，因此药企可以通过差异化设计，排列组合，实现共生共存。

和单抗ADC药物相比，双抗和多抗ADC药物研发难度更高，临床试验更难。

全球进入临床的三抗仅有两家（GT Biopharma、Sanofi），进入临床的四抗仅有一家，正是百利天恒，而且拥有3条四抗管线（GNC-038、GNC-039 和GNC-035），这亦被业内认为是百利天恒能以“天价”出海的原因之一。

一直以来，国产创新药似乎总被认为是“亦步亦趋，裹足不前”。为何在ADC药物上，近年来却屡屡创下出海纪录？

药渡智慧咨询事业部总监郭雷解释，ADC因其要素较多，其药物开发更多是一种偏技术的研发，而不是靶点或机制的创新。ADC领域有较大空间进行组合创新，而组合创新更讲求效率和化药能力，而中国擅长工程类改造。

再来看这笔最高可达84亿美元的合作金额，它由8亿美元首付款、最高可达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，最高可达71亿美元的额外付款三部分构成。

这也就是说，除了8亿元的首付款确定外，其他两项金额能否入账，还和管线进展紧密相关，存在很大的不确定性。毕竟合作协议成功签署并非意味着出海结束，“被退货”的风险仍然存在。

今年10月，默沙东退回了科伦博泰的两项ADC药物；11月，百济神州的合作伙伴Zymeworks也表示，重新获得了一款HER2双抗ADC的权益。

业内人士认为，要成功“出海”，要么按要求极为艰难地在全球开展多中心临床试验，要么能做到产品创新或临床试验独特性，走差异化竞争路线。

在郭雷看来，百利天恒的整体药物设计以及靶点组合都有“一种剑走偏锋的感觉”。

在走过快速模仿和跟进的阶段，中国创新药的后劲和潜力逐渐开始显现。国产创新药，即将熬过漫长的季节。

后记

2018年7月15日，国家药品监督管理局官网上的一则消息引发了国内疫苗行业的震动。

该消息显示，长春长生生物科技有限责任公司（以下简称“长春长生”）因一款人用狂犬疫苗的生产存在记录造假等违规行为，目前被国家药监局责令停止生产，并收回药品的GMP证书，并对相关违法违规行为立案调查。

长春长生疫苗案发后，国务院调查组赶赴吉林，开展调查工作，其中毕井泉担任调查组组长。8月16日，毕井泉被要求引咎辞职。

后来，行业中一些人士曾担心，有利于创新药的改革是否会受到影响？

答案是，没有。

近期，这个生物医药行业熟悉的面孔出现在了2023中国医药科技论坛上，毕井泉现在的身份是全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副理事长。他认为，近些年来，我国生物医药产业开始走上高质量发展的道路，但仍处“爬坡过坎”阶段，面临诸多待解难题。

“需从六个方面‘同向发力’，在研发、转化、准入、生产、使用、支付各环节对生物医药创新给予全链条的支持，努力营造一个鼓励生物医药创新的制度环境，推动产业高质量发展。”毕井泉在接受《经济参考报》专访时，依然在强调生物医药创新。

国产创新药的崛起，得益于国家医改政策的大力支持。尽管前路漫漫，但国产创新药仍在创新的路上狂奔。

*参考资料：

《百利天恒朱义往事》，智药局

《专利悬崖边上的默沙东辉瑞做了同一件事》，北京商报

《健康科普进行时丨专家共话中国创新药革新之路》，新华网

《跨国药企密集“进货”、重磅授权交易频发，国产ADC“出海”之路为何越走越顺？》，经济观察网

《毕井泉：六方面“同向发力” 全链条支持生物医药创新》，经济参考报

《深度解读ADC研发趋势报告，火热探讨ADC最新应用机会》，药时代

《中国创新药往事》，深蓝观

《创新药井喷式发展的背后，离不开2015年的药审风暴》，健识局

*努尔麦麦提（小麦）对本文亦有贡献

（封面图来源：电视剧《漫长的季节》）

END.

原标题：《国产创新药，即将熬过漫长的季节｜甲子光年》

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