追问｜CAR-T治红斑狼疮？医生：长期有效性安全性尚无数据

·“虽然目前的临床研究观察到CAR-T治疗后SLE得到缓解，B细胞得以重建，但是这种缓解能持续多久，3-5年后SLE是否会复发，都需要更大样本的研究和更长时间的随访给我们准确的答案，因此，对CAR-T是否能真正‘治愈’SLE，大部分医生持一种‘谨慎乐观’的态度。”

当地时间12月12日，《自然》（Nature）杂志发文称，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）风湿病学和免疫学系主任 Georg Schett 教授等人对一名患有严重系统性红斑狼疮（SLE）的20岁女性患者进行了 CAR-T（一种先进的免疫细胞治疗方法）治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。

研究人员表示，5名难治性SLE患者经CAR-T细胞疗法治疗后，SLE病情都得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。且在治疗免疫性疾病方面，团队通过CAR-T疗法治疗了另外两种自身免疫性疾病：系统性硬化症和特发性炎症性肌病。对于CAR-T疗法，“我们只是刚刚开始。”研究人员Marcela Maus说。

红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，简称SLE）是一种自身免疫性疾病，它会导致免疫系统攻击身体内的正常组织和器官。这是一种慢性的疾病，通常影响多个人体系统，包括皮肤、关节、肾脏、心脏、肺部、血液和脑部等。据估计，我国有超过100万系统性红斑狼疮患者，他们的平均发病年龄为30.7岁，女性发病率是男性的12倍。

12月12日晚，著名演员周海媚因病去世，其好友田启文称，周海媚长期受红斑狼疮困扰。

传统疗法副作用强

此病难以根治，需要长期服药，但传统治疗方式易产生副作用，如长期服用激素可能导致胃黏膜刺激，加重胃部损害，容易引发消化性溃疡等胃肠反应。同时，激素的长期使用会导致骨质疏松甚至股骨头坏死，也会降低机体免疫防御能力，增加感染的风险。

近些年，CAR-T疗法用于红斑狼疮治疗的临床试验不断，且临床数据结果都不错。同济大学附属第十人民医院肾脏内科副主任医师秦岭向澎湃科技表示，“CAR-T之父”Carl June教授曾在《细胞》（Cell）发表评论文章表示，CAR-T细胞疗法可以在包括自身免疫性疾病等方面广泛应用，CAR-T治疗SLE的早期结果令人鼓舞。国内也有很多家医院在尝试使用CAR-T治疗SLE，也都取得了不错的效果。

据秦岭介绍，目前各国治疗SLE指南中，明确推荐的常见治疗方式有糖皮质激素、生物抑制剂等四种。

糖皮质激素具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用。对于中重度SLE活动的传统治疗药物，尤其是对于合并重要脏器损伤，比如狼疮性肾炎、狼疮性脑病等狼疮危象时，激素冲击治疗可以快速控制疾病活动。传统治疗中，多数SLE患者需要长期小剂量糖皮质激素维持，保证病情处于缓解状态。但激素不良反应让人望而生畏，最直观表现包括满月脸、水牛背、皮肤变薄等外貌变化；长期口服激素还可能导致胃黏膜刺激，加重胃部损害，容易引发消化性溃疡等胃肠反应。

同时，激素的长期使用会导致骨质疏松甚至股骨头坏死，也会降低机体免疫防御能力，增加感染的风险。因此，SLE治疗中，使用最小剂量的激素甚至去激素治疗是临床医生面临的重要挑战。

羟氯喹也是SLE的基础治疗药物。在SLE患者中使用羟氯喹，能控制疾病发作，对狼疮性肾炎治疗具有更好的疗效，能减缓肾功能下降，降低器官损伤程度。从2007年开始，羟氯喹就被列为治疗妊娠合并SLE的基础用药之一。研究证实羟氯喹可降低SLE孕妇的早产率、减少狼疮复发、减轻病情，同时降低发生胎儿不良结局的风险，而持续的羟氯喹治疗可降低妊娠期间和产后SLE的复发。

免疫抑制剂也是治疗方式之一，常常和糖皮质激素同时使用完成SLE的诱导治疗，快速控制病情活动，减少脏器损伤。如果患者有狼疮性肾炎，免疫抑制剂的选择则根据不同的病理类型而有所区别。

生物制剂是近年来改变SLE治疗理念的新兴疗法，生物制剂通过干预免疫系统的信号传导途径，抑制异常的免疫反应，降低免疫系统对自身组织的攻击，同时通过调节特定的免疫细胞，如T细胞和B细胞，以减少它们对身体组织的攻击。

2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新的SLE指南也推荐早期应用生物制剂以帮助激素减量以及停用。对于生物制剂，目前全球获批上市的仅有3款药物，分别是贝利尤单抗，泰它西普和Anifrolumab。

贝利尤单抗是近60年来美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首款SLE治疗药物，是一款靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单克隆抗体，通过抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，减少B细胞产生的自身抗体，达到治疗SLE的目的；泰它西普是我国首个获批用于治疗SLE的“双靶”生物制剂， 通过抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，抑制异常B细胞的成熟和分化，降低机体自身免疫反应，延缓SLE进展和减少复发；Anifrolumab是首个作用于1型干扰素通道（由免疫系统产生的蛋白质）的药物。目前该药物已经在美国、欧盟、日本、加拿大等五十余个国家以及中国香港地区获批用于治疗中重度SLE患者，目前大陆正在做此药的III期临床研究。

CAR-T疗法可精准打击“叛变”细胞

相比上述传统治疗方式，CAR-T治疗有其独特的优势。首先，SLE的重要发病机制之一是B细胞的“叛变”，将自身组成成分识别为“外敌”，从而启动免疫反应，产生针对自身组织的抗体，造成多器官损害。因此，清除体内“叛变”的B细胞以及其产生的抗体是系统性红斑狼疮治疗的一大方向。

而CAR-T通过将T细胞进行体外改造，带上能特异性识别“叛变”B细胞的蛋白，而后将改造后的T细胞进行回输，清除“叛变”的B细胞，实现精准攻击。因此，相较于传统治疗的无差别攻击，CAR-T治疗的精准攻击是最大的优势。

且CAR-T治疗重建后的B细胞分泌的抗体类型与治疗前大不相同，这表明自身免疫B细胞的清除起到了更广泛的免疫重塑作用，“生物制剂需要反复输注，来实现相关信号通路的持续阻断，而CAR-T治疗只需要单次输注就可以持续深度地清除靶向B细胞。这也是传统治疗以及生物制剂无法实现的。”秦岭说道。

而且红斑狼疮比B细胞肿瘤更容易成为CAR-T细胞治疗的靶点，秦岭表示，在B细胞肿瘤治疗中，由于肿瘤抗原的异质性，需要制备装配不同类型的CAR-T，靶向不同抗原，因此肿瘤CAR-T靶点的选择是其应用过程中的重点和难点。而在SLE 治疗中，目前临床研究多数是设计成靶向CD19 CAR-T，通过结合基于T细胞的疗法和治疗前的淋巴耗尽方案，可以成功清除功能失调的B细胞并重建免疫系统，从而使SLE得到有效控制。

在剂量和副作用方面，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T治疗的常见副作用。由于SLE患者体内靶向的B细胞数量明显低于肿瘤患者，因而CAR-T疗法所引发CRS的风险将更小；另一方面，较低的B细胞数量减少了需要输注的CAR-T细胞数量，进而限制了不必要的CAR-T细胞毒性，减少免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生。“总之，相较于肿瘤患者，由于靶向细胞的比例较小，SLE患者接受CAR-T治疗将有着更好的安全性。但需要更大样本的研究和更长时间的随访来证实其长期的安全性。”秦岭表示。

CAR-T疗法何时走向临床应用

由此看来，CAR-T治疗SLE似乎是一件万全之策，但为何CAR-T疗法迟迟未走向SLE治疗的临床应用？

“因为目前CAR-T治疗仅限于小样本的临床研究，要真正实现临床应用，还有很长的路要走。首先，需要更大样本的临床研究证实CAR-T治疗的有效性和安全性。理论上CAR-T治疗会精准清除B细胞，同时重建B细胞的功能，能有效控制SLE的活动，但是其长期有效性尚无相关数据。”秦岭称。

另外，秦岭表示，虽然目前的小样本临床研究证实CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的总体安全性非常好，部分患者仅表现为轻度细胞因子释放综合征（CRS），但长期的安全性需要更长时间的随访和证实。经过CAR-T治疗的SLE患者在长期随访中是否会增加相关肿瘤和感染发生的风险？总体的预期寿命是否能够延长？这些都尚未可知。

“在这些问题得不到答案之前，（CAR-T疗法）无法真正实现临床应用。虽然目前的临床研究观察到CAR-T治疗后SLE得到缓解，B细胞得以重建，但是这种缓解能持续多久，3-5年后SLE是否会复发，都需要更大样本的研究和更长时间的随访给我们准确的答案，因此，对CAR-T是否能真正‘治愈’SLE，大部分医生持一种‘谨慎乐观’的态度。”秦岭说道。