聚经会神｜“止”痛更要“治”痛，新靶点药物降低偏头痛天数

【编者按】偏头痛是位列第二的常见神经系统失能性疾病，2009年的流行病学调查显示，中国18-65岁人群偏头痛年患病率达到9.3%。其不但与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，部分研究发现其可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险。

当下，偏头痛病人就诊率仅为52.9%，医师正确诊断率仅为 13.8%，且普遍存在预防性治疗不足、镇痛药物使用过度等情况。随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师康文岩拥有丰富的神经内科疾病诊疗经验，并利用海南乐城医疗先行区及瑞金医院海南医院的平台，先后参与从国外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠单抗等CGRP新型偏头痛药物。他将用十篇文章细数“偏头痛”这个疾病的方方面面。

偏头痛是一种临床常见的慢性神经系统疾病，其特征为发作性、多为偏侧、中至重度搏动样头痛，可伴有恶心、呕吐[1]。 偏头痛给患者的日常生活带来极大影响，但诊断和治疗仍然存在较大不足，我国既往数据显示偏头痛患者就诊率仅为52.9%，医师正确诊断率仅为 13.8%，且普遍存在镇痛药物使用过度、预防性治疗不足等情况[2]。

偏头痛急性发作治疗不规范易造成头痛慢性化

偏头痛患者习惯一有急性头痛发作就服用止痛药，以期缓解头痛发作的症状，疗效不佳时还会增加止痛药的使用剂量和频率，我国11.7%的偏头痛患者存在急性药物过度使用[3]。

偏头痛急性治疗药物如曲普坦类，非甾体抗炎药等只能缓解偏头痛发作的症状，而不能从根本上减少偏头痛发作的频率。长期、频繁服用曲普坦类、非甾体抗炎药等甚至可导致头痛慢性化和偏头痛发作频率增加，进而导致药物过度使用，形成恶性循环。

有些患者每次头痛发作都吃止痛药，但头痛的频率反而增加了，并且程度加深了，这种情况很可能是出现了继发性的头痛，叫做药物过度使用性头痛（medication-overuse headache，MOH），这促使了原有的头痛转为慢性头痛。

与非过度用药患者相比，过度用药的患者更有可能服用曲坦类，其次是阿片类和巴比妥类药物[4]。与其他药物相比，曲普坦类药物诱发MOH的速度更快，所需剂量更低[5]。

此外，偏头痛急性期治疗药物的局限性还包括：在许多患者中缺乏疗效、不良反应多、曲普坦类药物在心血管疾病患者中的禁忌证等，这些都表明对偏头痛新疗法的需求尚未得到满足。

CGRP治疗靶点的发现带来新希望

近年来，随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide, CGRP）等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。

人们逐渐发现，CGRP释放和由此产生的血管舒张和神经源性炎症是偏头痛的基础和病理生理学中的重要因子之一，相关的证据包括[6]：（1）刺激人三叉神经节导致颅内循环CGRP水平升高；（2）CGRP水平在偏头痛发作时升高，发作期间降低；（3）CGRP受体位于几乎所有可能涉及偏头痛发病的部位；（4）注射CGRP的偏头痛患者在注射后短时间内可出现偏头痛症状。CGRP导致偏头痛的机制包括脑膜中CGRP的释放导致血管舒张、肥大细胞脱颗粒和神经源性炎症等。

由此，人们开发了针对CGRP/CGRP受体的药物，在偏头痛的急性和预防性治疗中具有突破性的意义，根据化学结构可分两类：单克隆抗体药物（以下简称“单抗”）和小分子CGRP受体拮抗剂（以下简称“吉泮类”）。

与曲普坦类药物不同，针对CGRP/CGRP受体的药物不是直接的血管收缩药，为伴有心血管疾病的偏头痛患者提供了新的治疗选择[7]。

此外，靶向CGRP/CGRP受体的单抗和小分子CGRP受体抑制剂不引起MOH。对比大多数引起MOH的偏头痛治疗药物，针对CGRP/CGRP受体的药物不引起MOH的相关的机制可能是由于其在突触后抑制受体的激活，不引起神经递质释放改变，不引起三叉神经和中枢疼痛调节途径的潜在敏化。而曲普坦类、地坦类、阿片类、麦角类等为受体激动剂，通过激活三叉神经传入神经的突触前受体来抑制神经递质释放，长期使用可引起受体的脱敏和/或下调[8]，导致中枢敏化和神经可塑性变化，导致神经递质/神经肽释放改变[9, 10]。

CGRP/CGRP受体单抗可有效减少偏头痛天数

CGRP/CGRP受体单抗具有分子量大、半衰期长的特点，用于偏头痛的预防性治疗。其主要通过选择性阻断 CGRP 或其受体而抑制该通路的生物学活性，以发挥治疗作用。

4种单抗药物CGRP单抗（eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab）或CGRP 受体单抗（erenumab）在预防发作性和慢性偏头痛的随机试验中均被证实有效，且安全易耐受[2]。

此外，CGRP/CGRP受体单抗不会引起MOH，还能减少MOH患者偏头痛天数。已有大型随机安慰剂对照试验评估4种药物对伴或不伴有MOH 或 MO的慢性/阵发性偏头痛患者的预防效果，结果显示4种药物均能显著减少药物过度使用患者的偏头痛天数[11]。

目前全球已批准4款小分子CGRP受体拮抗剂，其中rimegepant、ubrogepant、zavegepant三种小分子CGRP受体拮抗剂可用于偏头痛的急性治疗。此外，由于rimegepant 和 atogepant 相比于其他吉泮类具有药效持续时间更长的特点，使二者适用于预防性治疗。

值得注意的是，其中rimegepant是全球首个且唯一一个在欧洲和美国获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应证的药物，也是目前唯一既能够快速有效改善偏头痛发作症状、又可以降低偏头痛发作次数和频率的药物。

rimegepant用于急性治疗的美国临床III期实验结果显示，在偏头痛急性发作期，rimegepant单次服用起效快速且持续应答，具有良好的疗效与安全性[12]。

rimegepant用于中国偏头痛患者急性治疗可快速持续缓解头痛及困扰症状，并促进功能障碍恢复，许多患者疗效持续长达48小时，总体疗效结果与国外3期临床研究相似[13]。

rimegepant用于预防性治疗的研究发现，rimegepant隔日一次服用用于偏头痛预防性治疗同样安全有效，可有效降低每月头痛天数（monthly migraine day，MMD）[14]。

rimegepant有效缓解偏头痛的同时，未出现MOH的风险[14, 15]。不仅如此，临床研究中发现rimegepant治疗还可减少易引发MOH药物用量，如阿片类药物总体使用下降率可达16.06%[16]，镇痛药（包括布洛芬、对乙酰氨基酚、复方镇痛药等）和止吐药（包括昂丹司琼、异丙嗪、茶苯海明等）的使用患者比例也显著降低[17]。既往存在MOH的偏头痛患者接受rimegepant治疗后，MOH时点患病率显著下降[18]。

值得注意的是，rimegepant长期按需服用（急性治疗）或隔日一次服用（预防性治疗）均可减少每月偏头痛天数[14, 15]。研究发现，按需服用rimegepant治疗急性发作的患者也可减少偏头痛患者MMD，而且rimegepant的使用量也逐渐降低[15]。

rimegepant这种用于急性期治疗按需服用也可达到降低MMD的效果，可能与其每次使用后的疗效持续有关，也可能是有效的急性治疗可转化为更好的临床结果[19]。其他急性偏头痛疗法，包括曲普坦类药物，长期使用与MMD降低无关[20]。

既往偏头痛治疗的一个原则是区分头痛发作的急性治疗和长期预防性治疗，长期使用急性药物存在MOH的风险，而预防性药物则没有急性镇痛作用[19]。rimegepant则打破了急性治疗与预防性治疗的壁垒，rimegepant也让我们重新开始考虑，一种以患者需求为驱动的治疗方式，可以作为急性治疗和预防性治疗之间的第三种途径，在缓解发作时症状的同时，可减少发作。或许有一天，我们将从根本上改变头痛治疗的实践方式。

（作者杨钊，系上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主治医师；作者康文岩，系上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师。“聚经会神”是康文岩医生在澎湃科技开设的专栏，聚焦科普神经系统疾病知识，如：脑血管病、帕金森病、痴呆、头痛、头晕、肢体麻木、睡眠障碍等，介绍国内外最新神经系统疾病诊疗技术动态，分享神经内科疑难危重病例。）

参考文献：

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