科研快讯 | 南开大学团队破解乳腺癌他莫昔芬耐药之谜

乳腺癌是世界范围内危害女性健康的最常见恶性肿瘤，且呈现年轻化趋势。作为对抗乳腺癌的重要手段，内分泌治疗却备受耐药性的困扰，成为乳腺癌诊治中亟待克服的重要问题。

日前，南开大学生命科学学院朱正茂副教授课题组的一项研究，揭示了核膜蛋白LEM4诱发乳腺癌他莫昔芬耐药的分子机制。LEM4有望成为乳腺癌耐药治疗的新靶点。介绍该工作的论文在线发表于国际知名学术期刊《自然•通讯》(NatureCommunications)上。

临床数据表明，超过70%的乳腺癌为ER阳性的导管癌。内分泌治疗是雌激素受体（ER，estrogenreceptor）阳性乳腺癌综合治疗的重要部分。然而，约35%的ER阳性乳腺癌患者在15年内会表现出内分泌治疗抵抗，即内分泌治疗抵抗患者约占到乳腺癌总体患者的1/4。因此，找到诱发乳腺癌内分泌治疗抵抗的原因，成为乳腺癌研究的重要课题。

南开大学团队发现的疑似导致乳腺癌他莫昔芬耐药的“罪魁祸首”——LEM4蛋白位于细胞的核膜与内质网膜上。

核膜是包裹细胞核的一种双层膜结构，分为外层核膜、内层核膜以及两层膜之间的核膜间隙。内层核膜与外层核膜也是相互连续的膜系统，其相互连接的地方镶嵌着核孔复合体，核孔的一个重要作用就是为细胞核与细胞质之间的物质交换和信息交流提供通道。内层核膜内侧为核纤层，LEM蛋白家族成员与核纤层蛋白Lamins以及BAF（Barrier-to-autointegrationfactor）蛋白直接相互作用形成的三元复合体是核纤层的主要组成成分，其在维持核膜形态，调控核膜装配、DNA复制、基因转录、细胞增殖分化与凋亡等方面发挥着关键重要的作用。核膜结构稳态的调控异常会导致包括早衰和肿瘤等多种疾病发生，这些疾病统称为核包膜病（nuclearenvelopathies）。

LEM4是2012年鉴定出的最新的LEM结构域蛋白。经过多年潜心研究，朱正茂课题组综合利用生物信息学、生物化学、细胞生物学、肿瘤病理学等多学科交叉的手段和方法，研究发现LEM4蛋白在肿瘤组织中异常高表达，LEM4的高表达与乳腺肿瘤的预后不良（治疗效果差）显著相关。在ER阳性的乳腺癌细胞中过表达LEM4会促进肿瘤细胞的增殖和他莫昔芬治疗耐受发生。

机制研究发现，一方面，LEM4能通过与CDK4和Rb蛋白相互作用并分别促进CDK4和Rb蛋白的磷酸化，从而促进细胞周期G1/S期转化。CDK4/6抑制剂PD0332991和他莫昔芬联合处理或敲减LEM4的表达有助于促进内分泌治疗药物耐受的肿瘤细胞恢复对他莫昔芬的药物敏感性。另一方面，LEM4能与AuroraA激酶以及ERa相互作用，并介导了AuroraA激酶对ERa-Ser167位点的磷酸化修饰，激活ER的转录活性，从而促进了CyclinD1和c-myc等基因的转录表达最终导致ER阳性乳腺肿瘤细胞的他莫昔芬治疗抵抗。在Massarweh等人组织的针对ER阳性乳腺肿瘤患者的阿那曲唑（anastrozole）、氟维司群（fulvestrant）联合吉非替尼（gefitinib）的II期新辅助临床试验中，发现治疗后完全有效（Completeresponse）或部分有效（Partialresponse）的患者均表现为LEM4表达下调，而治疗后肿瘤仍处于进展状态的病人LEM4表达上调。分析ChristosSotiriou等人随机调查的362例经他莫昔芬治疗的ER阳性乳腺癌患者的病理资料和基因表达信息发现，LEM4基因高表达会显著的降低无复发生存率。

朱正茂介绍，他莫昔芬是雌二醇竞争性拮抗剂，能与雌二醇竞争结合雌激素受体，与雌激素受体形成稳定的复合物，阻止雌激素受体的转录活性，将细胞阻滞在G1期从而抑制肿瘤细胞的增殖。LEM4高表达使得雌激素受体非配体依赖性激活，促进cyclinD等基因的转录；同时，LEM4蛋白与控制G1/S期转化的关键蛋白（细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6及Rb蛋白）直接互作，调节并加速了G1/S期转化。因此，LEM4蛋白的高表达如同双头蛇一样一方面使得他莫昔芬的受体ER获得非配体依赖性激活，另一方面破除他莫昔芬将细胞周期阻滞在G1的功效，从而导致了他莫昔芬治疗抵抗的发生。

朱正茂表示，LEM4有望成为预测ER阳性乳腺癌抗他莫昔芬药物治疗的原发耐药或获得性耐药的生物标志，也有望成为克服他莫昔芬等内分泌药物治疗耐受的联合治疗靶点。

据了解，该研究成果的第一作者是南开大学博士研究生高昂。南开大学生命科学学院朱正茂副教授、董金堂教授、胡俊杰教授为该论文的共同通讯作者。南开大学刘林教授和中国医学科学院实验血液学国家重点实验室的周家喜研究员对研究工作提出了建设性的意见。南开大学为第一作者单位和最后通讯作者单位。

小贴士

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来源：南开大学新媒体中心

记者：吴军辉

编辑：陈前钰

审校：聂际慈