聚经会神｜一头痛就吃止痛片？当心吃出药物过度使用性头痛

【编者按】偏头痛是位列第二的常见神经系统失能性疾病，2009年的流行病学调查显示，中国18-65岁人群偏头痛年患病率达到9.3%。其不但与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，部分研究发现其可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险。

当下，偏头痛病人就诊率仅为52.9%，医师正确诊断率仅为 13.8%，且普遍存在预防性治疗不足、镇痛药物使用过度等情况。随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师康文岩拥有丰富的神经内科疾病诊疗经验，并利用海南乐城医疗先行区及瑞金医院海南医院的平台，先后参与从国外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠单抗等CGRP新型偏头痛药物。他将用十篇文章细数“偏头痛”这个疾病的方方面面。

头痛是困扰人群健康的一项重要症状，长期头痛的患者难以离开药物。有些患者在头痛发作时为了尽快解除痛苦，会选择服用止痛药物，开始时止痛效果不错，患者逐渐习惯一有头痛就服药，疗效不佳时还会增加止痛药物的使用剂量和频率。

然而有些患者每次头痛发作都吃止痛药，但头痛的频率反而增加了，并且程度加深了，这种情况很可能是出现了继发性的头痛，叫做药物过度使用性头痛（medication-overuse headache，MOH），这促使了原有的头痛转为了慢性，极大地影响了患者的正常生活学习或工作。

但这一现象往往容易被忽视，患者容易理解为药物疗效减退，继续加大剂量和使用频率，从而进一步加重病情。

然而，这并不意味着患者头痛起来只能靠忍，不能吃药，而是应该更加科学地用药，比如控制易引发MOH药物的使用频率，或选择使用无MOH风险的止痛药等。本文将带您进一步了解MOH及其应对方法。

医患对MOH的认知程度及临床诊疗率仍然较低

MOH作为一种慢性继发性头痛，主要由原发性头痛患者频繁或定期使用止痛药或急性抗偏头痛药物引起[1]。

国际头痛分类第三版（ICHD-3）对MOH的定义为[2]：患者在原发性头痛的基础上，目前每个月存在头痛症状≥15天；每月规律服用一种或多种用于急性和/或对症治疗头痛的药物，超过3个月（每月麦角胺、曲普坦、阿片类药物或复方止痛药或任意急性药物混合使用≥10天，单纯镇痛药使用≥15天）；同时不符合ICHD-3的其他诊断。

世界疾病负担调查结果显示，全球约有6300万MOH患者，世界范围内MOH发病率约为1%-2%，在慢性每日头痛患者中约占11%-70%[3]。中国MOH发病率约为普通人口的0.6%[4]。MOH可能导致残疾，损害患者生活质量[4]，且治疗费用高昂，给个人及社会带来巨大的负担。有研究显示，平均每位MOH患者每年经济负担是偏头痛患者的3倍，是紧张型头痛患者的14倍[5]。

当前MOH仍然缺乏足够的重视和诊疗。国外研究显示，近80%的人不知道经常使用止痛药治疗头痛可能会导致 MOH[6]。在我国，MOH的诊断率仅为0.8%，发病10年以上未得到诊断的患者约25%[4]。

常见的可导致MOH的药物

患有MOH的患者通常有先前存在的头痛疾病，最常见的是慢性偏头痛或紧张性头痛[7]。先前存在的原发性头痛疾病中，头痛频率的增加可能导致药物使用频率的增加，在这个过程中，坚持过度使用头痛治疗药物，构成了MOH发生的基础。常见的可导致MOH的药物包括：

单纯镇痛药：非甾体类抗炎药（阿司匹林、萘普生、布洛芬等），对乙酰氨基酚等；

复方镇痛药： 由两种或以上止痛药成分或其辅助药组成的止痛药物，如对乙酰氨基酚/曲马多复方制剂、多种含咖啡因的复方处方药和非处方药等，比如市面上常用的去痛片，头痛粉，散列痛等等；

曲普坦类药物：舒马曲坦、扎曲普坦、曲普坦等；

阿片类药物；

麦角胺类药物；

巴比妥类药物。

易导致MOH的偏头痛急性期治疗药物及其用药频率通常为：（1）非甾体抗炎药每月使用超过15 天；（2）曲普坦类药物每月使用超过10 天；（3）阿片类药物每月使用超过10 天；（4）含咖啡因的复方制剂每月使用超过10 天[2, 8]。

与非过度用药患者相比，过度用药的患者更有可能服用曲坦类，其次是阿片类和巴比妥类药物[8]。与其他药物相比，曲普坦类药物诱发MOH的速度更快，所需剂量更低[9]。

MOH的其他危险因素

MOH 是一种过度使用治疗药物与易感患者之间的相互作用。多种遗传和环境因素可能在其发病过程中发挥作用，各种因素相互作用，决定 MOH 的发展和病程。

除过度使用药物外，MOH发生的危险因素包括先前存在原发性头痛或其它类型疼痛，吸烟，女性，缺乏身体活动或高体重指数，较低的社会经济地位和受教育程度，以及焦虑抑郁等[7, 10]。

MOH潜在的遗传风险因素包括血管紧张素转换酶（ACE）多态性，脑源性神经营养因子（BDNF）多态性，儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）多态性，血清素转运蛋白（SERT）多态性等[10]。

MOH的发生机制

目前MOH的发病机制尚不完全清楚，可能与药物过度使用等因素促进疼痛调节紊乱和中枢敏化有关。此过程中参与的细胞和分子机制包括三叉神经节中降钙素基因相关肽（CGRP）、神经元型一氧化氮合酶（nNOS）上调；血清素能和去甲肾上腺素能信号传导[11]；中枢三叉神经元感受野扩大、伤害感受性阈值降低；弥散性有毒物质抑制性控制作用减弱，以及皮质扩展性抑制易感性增加等[10, 12]。

MOH的治疗

MOH是可以预防和治疗的，主要的治疗步骤包括[7]：

健康教育：教育患者提高对 MOH 的认识和治疗动机非常重要。应该告知患者有关MOH的概念，频繁使用急性药物如何导致更频繁的头痛，以及在治疗MOH时应限制过度使用药物。

戒断治疗：停用最初导致MOH的药物，包括完全直接停药和逐步停药。大多数药物可以立即停用，包括曲普坦类、麦角胺类、对乙酰氨基酚、阿司匹林等。有些药物突然停药会出现严重的撤药症状，需缓慢停用，如阿片类、苯巴比妥类。

戒断期间对症治疗：大多数患者在戒断后第2天至第10天出现戒断症状。最常见的戒断症状是头痛初始症状，伴恶心、呕吐、心动过速、低血压、睡眠障碍、焦虑和紧张。对症治疗选择包括止吐药/精神安定药、皮质类固醇、三环类抗抑郁药等。

预防性药物治疗：应尽早给予预防性治疗,可减少头痛发作频率从而减少止痛药物的用量。可选用抗癫痫药物托吡酯、丙戊酸钠，钙通道阻滞剂氟桂利嗪，β受体阻滞剂普萘洛尔，三环类抗抑郁药阿米替林，或抗CGRP和CGRP受体的单克隆抗体/小分子拮抗剂等。

其中，靶向CGRP治疗可能作为一种有效的MOH预防性治疗选择。临床研究显示CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮有效缓解偏头痛的同时未增加MOH风险[13, 14]，瑞美吉泮治疗还可减少易引发MOH药物用量，如阿片类药物总体使用下降率可达16.06%[15]，镇痛药（包括布洛芬、对乙酰氨基酚、复方镇痛药等）和止吐药（包括昂丹司琼、异丙嗪、茶苯海明等）的使用患者比例也显著降低[16]。既往存在MOH的偏头痛患者接受瑞美吉泮治疗后，MOH时点患病率显著下降[17]。

对比大多数引起MOH的偏头痛治疗药物，瑞美吉泮不引起MOH的机制可能是由于其作为CGRP受体拮抗剂在突触后抑制受体的激活，不引起神经递质释放改变，不引起三叉神经和中枢疼痛调节途径的潜在敏化。

非药物治疗：行为治疗、心理治疗、枕神经阻滞、枕神经刺激、针灸治疗等。

医生和患者均应提高对MOH的认识，避免过度使用镇痛药物。临床上应给予MOH足够的重视，注意识别并及时调整患者的用药，同时要加强对患者的用药教育，从而减少MOH的发生。

抗CGRP和CGRP受体的单克隆抗体/小分子拮抗剂本身无MOH风险，还可能作为一种有效的预防性治疗药物。且现在国内的海南博鳌、深圳大湾区等先行先试区已经可以使用部分单抗和小分子拮抗剂瑞美吉泮。同时，瑞美吉泮还是唯一一种既可用于偏头痛急性治疗，又可预防性治疗的药物，对于患者用药更为灵活和方便。

将来，随着我们对MOH这一疾病的理解不断提高，将有助于为慢性头痛疾病患者提供最佳的管理方案。

（作者杨钊，系上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主治医师；作者康文岩，系上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师。“聚经会神”是康文岩医生在澎湃科技开设的专栏，聚焦科普神经系统疾病知识，如：脑血管病、帕金森病、痴呆、头痛、头晕、肢体麻木、睡眠障碍等，介绍国内外最新神经系统疾病诊疗技术动态，分享神经内科疑难危重病例。）

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