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113页文件举报学术大牛！实验室成员爆料：被迫长期数据造假

杜珊妮/科学网

2023-12-08 08:15

科学湃 >

近日，美国南加州大学（USC）著名神经科学家Berislav V. Zlokovic被指控涉嫌“学术研究论文”与“临床试验数据”双双造假，正在接受该校的内部审查。

Zlokovic曾获阿尔茨海默病研究领域的“诺贝尔奖”——波塔姆金奖，被认为是血脑屏障研究领域的奠基者。

值得关注的是，Zlokovic主导研发的抗中风候选药物3K3A-APC临床试验已准备进行3期试验。这是一项有1400名中风患者入组、获资高达3000万美元的人体药物试验。现在，该试验计划已经被美国国立卫生研究院（NIH）暂停。

Berislav V. Zlokovic 图源：USC

一份长达113页的举报文件揭露了这项备受关注的临床试验数据存疑。该文件由美国范德堡大学的神经科学家Matthew Schrag等撰写并于日前提供给了《科学》杂志。

此外，Zlokovic实验室的4名前成员匿名接受《科学》采访时称，Zlokovic经常迫使他们和实验室的其他成员调整数据。

斥资3000万美元的人体药物试验

Zlokovic与他人共同创办了一家名为ZZ Biotech的生物制药公司，并持有该公司约3%的股份。在ZZ Biotech的支持下，他指导开发了3K3A-APC，用于治疗中风后可能发生的脑细胞死亡。公开发布的2期临床试验数据显示，药物治疗效果良好，减少了微小、无症状脑出血。

ZZ Biotech官网关于3K3A-APC的介绍。图源：ZZ Biotech官网

2022年，NIH拨款3000万美元，决定在1400名中风后不久的患者身上使用3K3A-APC。

3K3A-APC之所以如此受重视，是因为中风治疗药物的开发难度极大、鲜有成功。当前美国和欧洲只有唯一批准的中风药物tPA（tissue plasminogen activator），后者可以通过清除中风阻塞，极大地减少死亡和残疾，但同时也可能导致危险的脑出血。

而ZZ Biotech声称：3K3A-APC可以帮助减轻tPA导致的脑出血，并防止脑细胞死亡。

多年来，科学家们一直试图减少中风后可能发生的脑细胞死亡、出血和炎症。由于3K3A-APC有潜力解决未满足的医疗需求，美国食品药品监督管理局（FDA）给予了该化合物“快速通道”的资格，它甚至有望获得“加速批准和优先审查”。ZZ Biotech曾表示，新的试验应在几个月内开始。

中风治疗药物的开发难，除了疾病本身的复杂程度外，还因为美国卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR）制定了严格的中风治疗临床试验标准。

巧合的是，一篇2013年发表在期刊Stroke的论文中，Zlokovic及其同事评估了3K3A-APC的研究，发现它满足了STAIR的所有标准。同时他们还提供了证据证明3K3A-APC减少了中风受损的脑组织体积，并阻止tPA引起的一些出血。

如今，这一切正在遭受质疑。

一份长达113页的举报文件

关于3K3A-APC的2期试验结果，举报文件提供了一个令人“震惊”的证据：接受3K3A-APC的66名中风患者中有6名在治疗后第一周内死亡，而安慰剂组的 44名中风患者中有1名在治疗后一周内死亡。尽管死亡率在一个月后趋于稳定，但在试验结束时——即治疗后的90天里，接受该药物的患者出现了更多的残疾和依赖性。

在同一时期内，接受3K3A-APC治疗的患者死亡率和残疾率都明显高于接受安慰剂的患者。这意味着该药物可能存在严重的健康风险，并且没有明显的疗效优势。

加州大学旧金山分校的神经学家Wade Smith说：“在服用药物的最初几天内死亡率增加了四倍，这确实让我难以置信。” 在阅读完举报内容后，Smith感到非常不安，以至于他当晚无法入睡。

在这份文件中，举报人还强调了对Zlokovic团队已发表的35篇研究论文中的图像，以及两份3K3A-APC 2期试验报告数据的担忧。

举报文件包含的研究论文清单。图源：举报文件

Berislav V. Zlokovic的名字出现在上述所有出版物中，在其中29篇文章里（包括第二阶段试验的主要报告），他均是通讯作者。最早的论文可以追溯至1997年，多数文章发表在《自然》和《细胞》等顶刊上。

主要检举人Matthew Schrag希望NIH在看到举报文件后，对受到质疑的论文展开全面审查。该文件的引言指出：“许多文章似乎需要撤回，而且这很可能还涉及一系列资助。”

脑科学研究领域的巨人

Zlokovic是国际公认的阿尔茨海默病和中风研究领域的领导者。他勤奋且多产，开创了周细胞研究的先河，这是一种围绕大脑毛细血管并帮助维持血脑屏障的细胞。

Zlokovic还将血脑屏障与阿尔茨海默病联系起来。β淀粉样蛋白是引发阿尔茨海默病的“元凶”之一，血脑屏障有助于将β淀粉样蛋白移出大脑。这项工作为他赢得了2009年美国神经病学学会颁发的价值10万美元的波塔姆金奖。该奖旨在表彰那些在皮克氏症、阿尔茨海默病和相关脑退行性疾病领域，取得开创性和突破性成就的科研人员。

Zlokovic现任USC Zilkha神经遗传学研究所的主任。在Zlokovic的领导下，该校的研究所已扩大到30多个实验室，年度资助额增加了10倍以上。据USC称，他的筹款规模惊人。仅在过去10年就从私人渠道筹集了至少2800万美元，而NIH向Zlokovic提供的资助总额则高达9300万美元。

学术造假，欲盖弥彰

相关领域的科学家和科学侦探对举报文件中列举的论文，包括图像及其他学术不端的迹象，进行了专业的分析和研究，普遍认为对Zlokovic的指控并非空穴来风。

Schrag招募了法医图像分析师Kevin Patrick、美国哥伦比亚大学神经生物学家Mu Yang，以及著名的“学术打假人”Elisabeth Bik等，一起参与了对Zlokovic实验室工作的审查，并在PubPeer上发布了有关Zlokovic研究的评论。

分子生物学家Mike Rossner和Bik一致同意，举报文件提供了许多Zlokovic论文中存在错误或不当行为的有力证据。

例如，2013年发表在The Journal of Neuroscience的一项研究表明，3K3A-APC可为脑细胞提供一系列保护。举报人称，研究中关于关键蛋白质印迹的图像，似乎被不正确地复制和水平翻转。

2022年发表在Neuroscience的一项研究表明，3K3A-APC可以保护脑细胞和血脑屏障免受中风损伤，但是其中一张关键图片似乎是从2019年Nature Neuroscience的一篇非相干领域的论文复制而来的。

另外，举报文件还表明，Zlokovic有两篇相隔5年发表的论文，它们似乎使用了相同的图像来表示不同的实验结果。