【科学普及】“器”小能量大——谈谈过氧化物酶体

原创 赵雨涵 刘海燕 细胞世界 收录于合集#科学普及 10 个 #细胞工程与转基因分会 2 个

俗话说，牵一发而动全身。直径约0.2-1.5微米的过氧化物酶体相对于庞大的人类躯体，不可谓不小。这类由单层膜围绕而成的膜性结构细胞器普遍存在于所有真核细胞中，呈圆形、椭圆形或哑呤形不等，富含氧化酶，并以过氧化氢酶为标志酶。细胞里面的过氧化物酶体是否因为小而“人微言轻”呢？

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过氧化物酶体的产生

过氧化物酶体的产生类似线粒体和叶绿体，它本身不含DNA和独立的蛋白质合成机制，所有过氧化物酶体蛋白都是由核基因编码的。如下图所描述——过氧化物酶体的酶蛋白合成于糙面内质网的核糖体，经过加工修饰后以转运小泡的形式转运。而过氧化物酶体的基质蛋白和膜整合蛋白合成于胞质中游离的核糖体，合成蛋白的肽链某一端特定的过氧化物酶体蛋白分选信号序列（PTS）或导肽会引导它进入过氧化物酶体。过氧化物酶体的可塑性很强，能不断适应当前的环境条件，其数量会根据周期性变化以及各种刺激迅速调整，以维持细胞稳定。

图1.过氧化物酶体的产生过程示意图

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过氧化物酶体功能多

先来说说过氧化物酶体与脂质代谢的关系。从酵母到高等真核生物，脂肪酸β氧化是生物体中过氧化物酶体的基本功能。就哺乳动物而言，过氧化物酶体的β氧化对于那些在线粒体中无法降解的超长链脂肪酸的链缩短、胆汁酸和DHA的合成具有重要意义。

图2.过氧化物酶体中发生的超长链脂肪酸链缩短过程

去除活性氧也是过氧化物酶体的重要功能。过氧化物酶体就像个顽皮的小孩，一边在持续产生细胞活性氧如H2O2，一边又不断通过过氧化氢酶催化有机分子的氧化，从而将过氧化氢转化为水达到消除它的目的，这也是过氧化物酶体这个名字的由来。当过氧化物酶体活性氧的产生和清除之间的平衡被破坏后会会导致氧化应激的发生，这与多种与年龄相关的人类疾病，如糖尿病、神经系统疾病和癌症的发生密切相关。

图3.过氧化物酶体内活性氧的产生与清除

过氧化物酶体还有其他很多功能。例如，其所含有的过氧化物酶体基质酶、丙氨酸乙醛酸氨基转移酶和丝氨酸--丙酮酸氨基转移酶可以消除肝脏中产生的有毒代谢物—乙醛酸;对神经系统的发育和功能维持有一定影响的缩醛磷脂的合成代谢途径也起始于过氧化物酶体。

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过氧化物酶体功能异常相关疾病分类

过氧化物酶体疾病通常是由于过氧化物酶体中某些酶异常或者转运体缺乏等所导致的疾病。这类疾病临床表现丰富，主要可分为以下三大类：过氧化物酶体生物发生障碍（peroxisomal biogenesis disease，PBD）、单一过氧化物酶体（酶）蛋白缺乏症和单体过氧化物酶体底物转运缺陷。

过氧化物酶体生物发生障碍（PBD）

PBD患者普遍表现为过氧化物酶体生化异常，如血浆中超长链脂肪酸（VLCFA）升高、红细胞中血浆磷脂原水平降低以及发育异常，产生明显的畸形特征，包括小脑、大脑等组织器官的形态异常等。

PBD分为齐薇格谱系障碍ZSD（Zellweger spectrum disorder）和肢近端型点状软骨发育不良RCDP（Rhizomelic chondrodysplasia punctata）。PBD-ZSD是由过氧化物酶体生物发生所需的各种基因突变引起的，目前至少发现13个不同的PEX基因突变与之相关。最常见的突变是PEX1或PEX6基因，见于约65%的患者，这些基因编码的ATP酶，是将蛋白质从外部细胞质转移入过氧化物酶体所必需的。RCDP作为一种过氧化物酶病，大多数患者病情严重，在十岁前就会死亡。RCDP患者的主要特征在于不成比例的身材矮小，主要影响四肢近端部位，典型的面部特征为宽阔的鼻梁、内眦赘皮、高拱形腭、外耳发育不良和小颌畸形、先天性挛缩、特征性眼部受累以及伴有痉挛状态的严重智力低下。

单个过氧化物酶体酶缺乏

单个过氧化物酶体酶缺乏组包括七种不同的疾病：酰基辅酶A氧化酶1、D-双功能蛋白（D-bifunctional protein deficiency，DBPD）、2-甲基酰基辅酶A消旋酶、甾醇载体蛋白X、植酰辅酶A羟化酶（成人Refsum病）、酰基辅酶A-二羟基丙酮磷酸酰基转移酶（RCDP2）和烷基二羟基丙酮磷酸合酶（RCDP3）缺乏症。

单一过氧化物酶体底物转运缺陷

单一过氧化物酶体底物转运缺陷，即X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD），是最常见的过氧化物酶体疾病。肾上腺脑白质营养不良在大多数情况下是X连锁遗传（X-ALD）。X-ALD多累及大脑、脊髓、肾腺和睾丸。X-ALD疾病发生与ABCD1基因突变有关，ABCD1基因在过氧化物酶体的超长链脂肪酸VLCFA的代谢与转运系统中发挥着重要作用，导致VLCFA在不同器官中异常积累，进而干扰器官的正常生理功能。目前针对X-ALD，尚没有有效的治疗方法。

图4.人类长链脂肪酸转运蛋白ABCD1识别和转运底物的结构基础(引自CHEN Z等Nature communications, 2022)

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过氧化物酶体异常相关神经系统疾病举例

过氧化物酶体异常对神经细胞功能有显著影响，许多研究表明过氧化物酶体与阿尔茨海默病、多发性硬化症的发生密切相关。

多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）

多发性硬化症是一种以大脑和脊髓脱髓鞘，伴有神经轴索损伤为特征的中枢神经系统慢性炎症性疾病，其病因多样，症状随受影响的大脑区域不同而各异。为什么过氧化物酶体功能障碍会导致MS呢？首先，髓磷脂中的过氧化物酶体提供脂质成分来维持轴突膜的结构完整和功能正常；其次，过氧化物酶体为少突胶质细胞提供必要的神经保护功能，防止轴突变性和神经炎症。研究表明，少突胶质细胞中过氧化物酶体功能障碍会导致广泛的轴突变性和皮层下脱髓鞘，而在MS的相关研究中发现，MS患者的过氧化物酶体功能降低。

图5神经细胞脱髓鞘示意图

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）

AD是发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行性脑病，是最常见的老年痴呆类型。就病因而言，目前比较公认β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，会导致神经元变性。此外，血脂异常是AD的重要风险因素之一。研究发现，过氧化物酶体功能异常会引起超长链脂肪酸VLCFA和植烷酸的累积，十二碳六烯酸和缩醛磷脂的减少，这些脂代谢异常与AD的发生与发展密切相关。

综上所述，继续探索过氧化物酶体的功能，将有助于我们更深入地认识和治疗多种疾病。

参考文献

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作者简介

作者：赵雨涵、刘海燕

西安交通大学医学部2021级本科生

指导教师：胡劲松

西安交通大学医学部细胞生物学与遗传学系教授

原标题：《【科学普及】“器”小能量大——谈谈过氧化物酶体》

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