聚经会神｜拯救偏头痛：为什么明星靶点CGRP令人期待？

【编者按】偏头痛是位列第二的常见神经系统失能性疾病，2009年的流行病学调查显示，中国18-65岁人群偏头痛年患病率达到9.3%。其不但与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，部分研究发现其可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险。

当下，偏头痛病人就诊率仅为52.9%，医师正确诊断率仅为 13.8%，且普遍存在预防性治疗不足、镇痛药物使用过度等情况。随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师康文岩拥有丰富的神经内科疾病诊疗经验，并利用海南乐城医疗先行区及瑞金医院海南医院的平台，先后参与从国外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠单抗等CGRP新型偏头痛药物。他将用十篇文章细数“偏头痛”这个疾病的方方面面。

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部，可合并恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。

据统计，全球范围内偏头痛患病率为11.6％，且呈上升趋势，影响全球约10亿人的健康【1】。在2019全球疾病负担研究中，偏头痛被列为全球第二大致残原因【2】。常常有患者表示，偏头痛发作简直让人痛不欲生，心力憔悴，给正常生活带了极大的困扰。

尝试多种方法仍被疼痛折磨，偏头痛治疗路在何方？

偏头痛治疗药物分为急性期治疗和预防性治疗两类。尽管现有药物种类繁多，但疗效却不尽如人意，还有很多药物因为副作用导致患者难以坚持使用。部分患者使用药物但仍旧头痛欲裂，有些患者甚至走向硬扛或药物滥用两个极端。何如满足偏头痛患者的治疗需求，仍是一大难题。

既往偏头痛的急性期治疗以非甾体抗炎药物、对乙酰氨基酚和一些含咖啡因的复方制剂等常规止痛药物为主。此外，曲普坦类药物可以通过使血管收缩来发挥治疗偏头痛作用，是急性偏头痛的特异性治疗药物。

偏头痛发作急性期采用药物治疗的患者中，近半数认为其急性药物治疗效果不佳【3】。偏头痛特异性治疗药物曲普坦类也存在有效性不足和应用局限性问题，曲普坦类药物禁用于患有心血管疾病的患者，并且有心血管疾病危险因素的患者需谨慎使用。因此有曲普坦类药物禁忌症、对口服曲普坦类药物无反应或存在耐受性的患者对偏头痛急性治疗的需求仍未得到满足【3】。

偏头痛预防性治疗的药物如抗癫痫药、β受体阻滞剂、三环抗抑郁药、钙通道拮抗剂等，多是针对偏头痛以外的适应症而开发的，具有多种副作用，如β受体阻滞剂导致体重增加、心动过缓和勃起功能障碍；抗癫痫药托吡酯具有胎儿毒性、导致抑郁和体重减轻；抗抑郁药阿米替林导致嗜睡和便秘等【4】。预防性治疗药物的不良反应可导致患者依从性降低【4】。

面对偏头痛治疗中多种未满足的需求，需要新的具有良好疗效、耐受性和安全性的药物，为偏头痛的治疗带来更多突破。

CGRP靶点为偏头痛特异性治疗带来新选择

CGRP，即降钙素基因相关肽，是一种由37个氨基酸组成的血管舒张神经肽，可通过结合CGRP受体发挥生物学效应。随着对偏头痛病理机制研究的不断深入，人们发现CGRP及其受体广泛分布于在三叉神经血管系统和中枢，在偏头痛的发病机制中发挥着重要作用。CGRP 通过激活平滑肌细胞中的腺苷酸环化酶发挥血管扩张作用，也可在传递伤害感受中发挥作用【5】。

在偏头痛发作时，三叉神经节中激活的初级感觉神经元会从位于脑膜内的外周突出神经末梢释放CGRP【6】，被释放的CGRP与位于脑膜血管周围CGRP受体结合并激活这些受体，引起血管舒张、肥大细胞脱粒和血浆外渗，导致偏头痛发作【7】。 在偏头痛患者发作期间，通过外周血检测可以发现CGRP浓度明显增高且与头痛程度正相关【7】。

通过曲普坦类等抗偏头痛药物可抑制这种偏头痛发作期间的CGRP释放，进一步证明了CGRP在偏头痛中起着关键性作用【5】。由此人们尝试通过阻断CGRP及其受体来缓解偏头痛和预防偏头痛发作。

CGRP治疗靶点示意图【8】。本文作者供图

CGRP靶点药物研发势头火热，给偏头痛患者带来新希望

针对CGRP/CGRP受体药物的出现，在偏头痛的急性和预防性治疗中具有突破性的意义，打开了偏头痛治疗的新局面：让人生不如死的偏头痛，治疗有了新希望。

此类药物根据药理学角度分两类：针对CGRP本身或针对CGRP受体。根据化学结构又可分两类：单克隆抗体（以下简称“单抗”）药物和小分子CGRP受体拮抗剂（以下简称“吉泮类”）。

目前，全球已批准8款针对CGRP/CGRP受体的偏头痛药物上市，包括4种CGRP/CGRP受体单抗以及4种小分子CGRP受体拮抗剂。

全球已上市的针对CGRP/CGRP受体类偏头痛治疗药物。本文作者供图

小分子CGRP受体拮抗剂对CGRP受体表现出极高的亲和力，可阻止CGRP与其受体结合，并对抗CGRP的神经血管效应，从而终止偏头痛发作。小分子相比于单克隆抗体起效更快，可用于偏头痛的急性治疗。

瑞美吉泮、乌布吉泮、Zavegepant三种小分子CGRP受体拮抗剂在偏头痛的急性治疗中显示出良好的疗效与安全性，多项评估其疗效结局的指标均优于安慰剂，且不良反应与安慰剂相似，无明显的肝毒性与心血管不良事件【9】。

吉泮类有哪些优势呢？（1）疗效良好，有效缓解患者急性偏头痛发作；（2）在安全性、耐受性方面的优势非常突出，与曲普坦类药物相比较，无血管收缩作用和导致药物过度使用性头痛的风险；（3）可能对既往非甾体抗炎药和曲普坦类药物使用禁忌或治疗无效的病人产生效果【10】。

此外，由于瑞美吉泮和阿托吉泮相比于其他吉泮类具有药效持续时间更长的特点，使二者适用于预防性治疗。

CGRP/CGRP受体单抗具有分子量大，半衰期长的特点，均用于偏头痛的预防性治疗。CGRP/CGRP受体单抗主要通过选择性阻断 CGRP 或其受体而抑制该通路的生物学活性，以发挥治疗作用。4种单抗药物在预防发作性和慢性偏头痛的随机试验中均被证实有效，且安全易耐受【10】。

针对CGRP/CGRP受体的单抗还可在既往多次预防性治疗失败、药物过度使用等多种特殊亚群的患者中发挥作用。

单抗具有多种潜在优势：在高浓度时不会穿过血脑屏障，从而降低了中枢神经系统不良事件的可能性；由网状内皮系统代谢，具有较低的非特异性肝或肾毒性；由于其特异性，不太可能产生脱靶效应；半衰期长，可以按月或按季度给药，提高患者依从性【11】。

相比于吉泮类（如瑞美吉泮），单抗的缺点包括：必须通过肠胃外给药（皮下注射或静脉输注）；如果发生严重的不良反应，没有非侵入性的方法来快速去除体内单抗或逆转其作用；相对于小分子药物，单抗生产相对困难且价格昂贵11。

瑞美吉泮可用于急性治疗与预防性治疗

如前所述，小分子拮抗剂主要用于治疗急性发作，CGRP抗体则用于预防性治疗，那是否有一种药物可以兼顾两种功效？令人振奋的是，答案是肯定的。

在上述提到的8种针对CGRP/CGRP受体的偏头痛药物中，瑞美吉泮是全球首个且唯一一个在欧洲和美国获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应证的药物。

瑞美吉泮为口腔崩解片，具有服用方便、起效快、生物利用度高的优点。国外临床研究已证明其急性期治疗和预防性治疗偏头痛的有效性和安全性：瑞美吉泮用于偏头痛急性期治疗研究结果显示，瑞美吉泮起效快速，有效缓解头痛及恶心、呕吐、畏声、畏光等伴随症状，2小时基本恢复正常功能【12】；此外，瑞美吉泮用于偏头痛预防性治疗安全有效，按需使用可降低每月头痛天数【13】。

值得注意的是，瑞美吉泮也已经开展针对东亚偏头痛患者急性治疗的疗效与安全性研究（BHV3000-310），这也是首个在亚洲人群中观察小分子CGRP受体拮抗剂对偏头痛急性期治疗的临床研究【14】。

该研究纳入了1431例成人偏头痛患者，其中80%的患者来自中国，研究结果显示，瑞美吉泮用于中国偏头痛患者急性治疗可快速持续缓解头痛及困扰症状，单次口服药物即可显著缓解，并促进功能障碍恢复，许多患者疗效持续长达48小时，总体疗效结果与国外3期临床研究相似【14】。

虽然目前针对CGRP/CGRP受体的偏头痛药物均尚未在中国大陆获批上市，但瑞美吉泮已经在中国海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地，国内偏头痛患者不用出国也可以用上此款药物。

CGRP的故事是一个成功的故事，CGRP参与偏头痛病理生理过程的发现，建立了偏头痛背后生化机制的第一步。针对CGRP及其受体的药物研发改变了偏头痛的治疗格局，其中瑞美吉泮更是打破了急性治疗与预防治疗的壁垒，将偏头痛治疗简单化、个体化，实现“按需治疗”。

针对CGRP及其受体的偏头痛治疗药物，有望帮助广大患者长期维持良好的生活状态，给频繁发作及慢性偏头痛患者带来缓解疾病痛苦的新希望。

（作者杨钊，系上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主治医师；作者康文岩，系上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师。“聚经会神”是康文岩医生在澎湃科技开设的专栏，聚焦科普神经系统疾病知识，如：脑血管病、帕金森病、痴呆、头痛、头晕、肢体麻木、睡眠障碍等，介绍国内外最新神经系统疾病诊疗技术动态，分享神经内科疑难危重病例。）

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