聚经会神｜治疗办法多却仍频繁发作？偏头痛有何新解决方案？

【编者按】偏头痛是位列第二的常见神经系统失能性疾病，2009年的流行病学调查显示，中国18-65岁人群偏头痛年患病率达到9.3%。其不但与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，部分研究发现其可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险。

当下，偏头痛病人就诊率仅为52.9%，医师正确诊断率仅为 13.8%，且普遍存在预防性治疗不足、镇痛药物使用过度等情况。随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师康文岩拥有丰富的神经内科疾病诊疗经验，并利用海南乐城医疗先行区及瑞金医院海南医院的平台，先后参与从国外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠单抗等CGRP新型偏头痛药物。他将用十篇文章细数“偏头痛”这个疾病的方方面面。

上一篇文章中，我们一起回顾了偏头痛常用的治疗方法[1]。看起来目前偏头痛治疗的相关药物不少，但为何有的患者的偏头痛仍频繁发作？背后的原因究竟是什么？还有什么新的解决方案？相信不少偏头痛患者有以上这些疑问，那我们今天就来一起看看偏头痛治疗还面临的问题和可能的解决方案。

目前偏头痛患者的治疗所面临的问题主要体现在：镇痛药物过度使用、预防性治疗不充分、患者对疾病的认识程度不够、缺乏能快速缓解疼痛且无明显不良反应的药物等。

急性期镇痛药物过度使用

目前约 50% 以上的偏头痛患者会使用非特异性药物来终止偏头痛发作[2]，但如果使用镇痛药物过于频繁，可能会引发一系列副作用。比如布洛芬可引起胃肠道反应、严重时甚至可引起胃溃疡出血，阿司匹林可引起肝损害，对乙酰氨基酚可引起血液系统异常等[1]。曲坦类药物可引发心血管相关问题[1]。另外每月使用非甾体抗炎药 15 天以上、含咖啡因的复方制剂超过 10 天以上，可能会引发药物过度使用性头痛（MOH）[1]。

如果患者每次头痛都吃止痛药，但发现头痛的频率反而增加了，并且程度也加深了，这很可能就是出现了MOH。MOH的患病率在世界范围内为 1%～7%[3]，且此类患者多合并有精神和睡眠障碍，不仅会严重影响患者的生活质量和工作，治疗费用也高于偏头痛和紧张型头痛[3]。

另一方面，急性期治疗不规范，镇痛药物滥用还是慢性偏头痛的危险因素之一。在头痛门诊就诊的慢性偏头痛患者中，约有一半患者存在药物滥用。其风险取决于药物的使用频率和药物类型，风险较高的是巴比妥类药物和阿片类药物，曲普坦类药物也会增加慢性偏头痛的转换风险[4]。研究显示，每年约有 2.5% 的偏头痛患者会转变为慢性偏头痛[4]，使患者遭受长久的疾病折磨[5]、经济花费增多[6]和生活质量下降[7]。

间歇期预防性治疗不足

对偏头痛患者进行预防性治疗的目的是降低发作频率、减轻发作程度、减少失能、增加急性发作期治疗的疗效。但实际上，许多需要药物预防治疗的偏头痛患者都并未服用预防药物。

最新指南建议，在患者对治疗有响应后（通常定义为头痛频率降低50%），应当继续给予预防性治疗维持 6~12 个月，然后逐渐减量至停药[1]。但研究发现，患者对预防性治疗药物的依从性在 30天时显著下降，在 6个月时的依从性只有 25%[8]。导致预防性药物治疗依从性下降的可能原因是这些药物无效和/或不能耐受药物产生的副作用[9]。

因此，关于偏头痛药物治疗，依然存在未满足的医学需求，医学界也在寻找更有效的偏头痛特异性药物。

关键性新靶点药物带来偏头痛治疗新选择

随着对偏头痛发病机制认识的不断加深，以及 5-HT1F 和 CGRP 靶向药物获批，偏头痛治疗格局迎来了许多变化。相较于传统老药，这些药物具有疗效更好、副作用也更为温和的优势。

1）5-HT1F 受体激动剂

代表药物为拉米地坦（lasmiditan），它是第一个也是目前唯一一个被FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于成人偏头痛急性期治疗的地坦类药物[1]。

2）CGRP 靶向药

现有研究表明，降钙素基因相关肽（CGRP）被认为在偏头痛发病机制中起着关键作用。基于此，目前 CGRP靶向药物研究主要分为小分子CGRP受体拮抗剂（Gepants）和CGRP单抗（MAb）两种方向（表1）。

全球已上市的8款CGRP/CGRPR 类偏头痛药物。本文作者供图

目前，部分药品已在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区可以使用。其中，瑞美吉泮国内首张处方已在2023年1月11日在上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（海南博鳌研究型医院）（以下简称“瑞金海南医院”）开出[10]。

瑞美吉泮也是全球首个且唯一一个被美国FDA和欧盟批准可同时用于偏头痛急性治疗和预防性治疗的药物[11]。该药物起效快，疗效持久，对于偏头痛发作频率高的患者，按需服用或者预防性使用，不仅有效缓解头痛及恶心、呕吐等症状，还可以降低每月头痛天数。且研究显示该药物不良反应发生率与安慰剂相似。

截至2023年5月底，已有近百例患者在瑞金海南医院接受了瑞美吉泮的治疗。对患者的病史进行分析发现，来治疗的患者几乎都是病情较重的患者，平均病史长达20余年，平均每月头痛天数12天，且既往用药种类繁多，有患者甚至同时在服用11种药物，常伴随日常功能损伤，生活质量也受到影响。

从现有患者的治疗情况来看，约80%左右的患者实现了疼痛缓解，70%左右的患者实现了无痛。在药物起效方面，用药2小时内，大约一半的患者可以实现疼痛的缓解，约65%的患者实现伴随症状（恶心、呕吐、畏声、畏光等）的消失，约54%的患者功能完全恢复正常。

有5例患者报告用药后出现了不适，包括头晕，嗜睡，失眠，腹胀，尚无法排除是偏头痛本身导致的，还是药物导致的，但以上不适均较轻微。

另外，瑞金海南医院近期还引入了另外一款新药——艾普奈珠单抗。该药物主要是用于偏头痛的预防治疗。对于发作频率非常频繁的患者，也提供了一个新的选择。而且，在使用艾普奈珠单抗期间，如果患者出现偏头痛急性发作，可以使用瑞美吉泮终止急性疼痛发作的治疗，加上瑞美吉泮本身还兼具预防作用，对于部分患者来说也可能是一个更好的联用选择。目前已有5例患者联用两种药物，长期治疗结果还有待进一步观察。

总之，偏头痛的治疗是一个长期的过程，不仅需要医生和患者的共同努力，也需要更多的创新药物的研发来满足患者的治疗需求。

（作者杨钊，系上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主治医师；作者康文岩，系上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师。“聚经会神”是康文岩医生在澎湃科技开设的专栏，聚焦科普神经系统疾病知识，如：脑血管病、帕金森病、痴呆、头痛、头晕、肢体麻木、睡眠障碍等，介绍国内外最新神经系统疾病诊疗技术动态，分享神经内科疑难危重病例。）

参考文献：

1. 中国医师协会神经内科医师分会, 中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会, 董钊, 王晓琳, 何绵旺, 张明洁, et al. 中国偏头痛诊治指南(2022版). 中国疼痛医学杂志. 2022;28:18

2. Konstantinos S, Vikelis M, Rapoport A. Acute care treatment of migraine. J Neuroophthalmol. 2020;40:472-484

3. Krymchantowski AV, Jevoux CC, Krymchantowski AG, Vivas RS, Silva-Neto R. Medication overuse headache: An overview of clinical aspects, mechanisms, and treatments. Expert Rev Neurother. 2020;20:591-600

4. Hovaguimian Alexandra,Roth Julie,Management of chronic migraine.[J] .BMJ, 2022, 379: e067670.

5. Schwedt, T. J. . Chronic migraine. BMJ, 2014, 348(mar24 5), g1416–g1416.

6. Buse D, Manack A, Serrano D, Reed M, Varon S, Turkel C, et al. Headache impact of chronic and episodic migraine: Results from the american migraine prevalence and prevention study. Headache. 2012;52:3-17

7. Stokes M, Becker WJ, Lipton RB, Sullivan SD, Wilcox TK, Wells L, et al. Cost of health care among patients with chronic and episodic migraine in canada and the USA: Results from the international burden of migraine study (ibms). Headache. 2011;51:1058-1077

8. Nisar A, Ahmed Z, Yuan H. Novel therapeutic targets for migraine. Biomedicines. 2023;11

9. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Chia J, Matthew N, Gillard P, et al. Persistence and switching patterns of oral migraine prophylactic medications among patients with chronic migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia. 2017;37:470-485

10. 全球首个可同时用于急性及预防性偏头痛治疗的新药来了！瑞美吉泮落地瑞金海南医院. https://mp.weixin.qq.com/s/uM2uFDLcEplXoQm-NBQgxA

11. https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/new-drug-therapy-approvals-2020