小胶质细胞突变如何增加阿尔茨海默病的风险

麻省理工学院的一项新研究发现，携带突变 TREM2 蛋白的小胶质细胞减少了脑回路连接，促进了炎症，并以其他方式促进了阿尔茨海默病的病理。

麻省理工学院皮考尔学习和记忆研究所

11月16日消息

一种罕见但有效的基因突变改变了大脑免疫细胞（即小胶质细胞）中的一种蛋白质，可以使人们患阿尔茨海默病的风险增加三倍。麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）皮考尔学习和记忆研究所（Picower Institute for Learning and Memory）的研究人员进行了一项新研究，详细说明了这种突变如何破坏小胶质细胞的功能，解释了它似乎是如何产生更高的风险的。研究于近日发表在《神经胶质》（Glia）杂志上。

研究于2023年11月16日发表在《Glia》（最新影响因子：6.2）杂志上

“这种 TREM2 R47H/+ 突变是阿尔茨海默病的一个相当重要的危险因素，”该研究的主要作者 Jay Penney 说，他是麻省理工学院 Picower 教授 Li-Huei Tsai 实验室的前博士后。Penney 现在是爱德华王子岛大学（University of Prince Edward Island）即将上任的助理教授，"这项研究为小胶质细胞功能障碍增加阿尔茨海默病风险提供了明确的证据。"

在这项研究中，Tsai 和 Penney 的团队表明，TREM2 蛋白中具有 R47H/+ 突变的人类小胶质细胞表现出与阿尔茨海默病病理相关的若干缺陷。突变的小胶质细胞容易发生炎症，对神经元损伤的反应更差，清除有害碎片（包括阿尔茨海默病的标志性蛋白 β-淀粉样蛋白）的能力更弱。当科学家们将 TREM2 突变的人类小胶质细胞移植到小鼠的大脑中时，小鼠的突触（或神经元之间的连接）数量显著减少，这可能会损害使大脑功能（如记忆）发挥作用的回路。

Penney 说，这项研究并不是第一个询问 TREM2 R47H/+ 突变如何导致阿尔茨海默病的研究，但它可能会促进科学家的新认识。早期的研究表明，这种突变只是剥夺了蛋白质的功能，但新的证据描绘了一幅更深入、更微妙的画面。虽然小胶质细胞确实表现出碎片清除和损伤反应减少，但它们在其他方面变得过度活跃，例如过度活跃的炎症和突触修剪。

Penney说：“有些东西的功能会部分丧失，但也会获得某些功能。”

亮绿色染色突出显示了植入小鼠大脑海马区的人类小胶质细胞

行为不端的小神经胶质细胞

Penney、Tsai 和他们的共同作者没有依赖 TREM2 R47H/+ 突变的小鼠模型，而是将他们的工作重点放在了人类小胶质细胞培养上。为了做到这一点，他们使用了来自一位健康的 75 岁女性捐赠的皮肤细胞的干细胞系。然后，他们在一些干细胞中使用 CRISPR 基因编辑技术插入 R47H/+ 突变，然后将编辑过和未编辑过的干细胞培养成小胶质细胞。这一策略为他们提供了基因相同的突变小胶质细胞和健康小胶质细胞作为实验对照。

然后，研究小组观察了携带这种突变如何影响每个细胞系的基因表达。科学家们测量了 1,000 多个差异，但一个特别值得注意的发现是，带有突变的小胶质细胞增加了与炎症和免疫反应相关的基因的表达。然后，当他们将培养的小胶质细胞暴露于模拟感染的化学物质时，突变的小胶质细胞表现出比正常小胶质细胞更明显的反应，这表明突变使小胶质细胞更容易发生炎症。

在对这些细胞的进一步实验中，研究小组将它们暴露在三种小胶质细胞通常在大脑中清除的碎片中：髓磷脂、突触蛋白和 β-淀粉样蛋白。突变小胶质细胞的清除比健康小胶质细胞少。

小胶质细胞的另一项工作是当神经元等细胞受伤时做出反应。Penney 和 Tsai 的团队共培养小胶质细胞和神经元，然后用激光照射神经元。在受伤后的 90 分钟里，研究小组追踪了周围小胶质细胞的运动。与正常的小胶质细胞相比，那些有突变的小胶质细胞不太可能走向受损的细胞。

最后，为了测试突变的小胶质细胞如何在活体大脑中发挥作用，科学家们将突变的或健康的对照小胶质细胞移植到小鼠大脑中一个专注于记忆的区域——海马体中。然后，科学家们对该区域进行染色，以突出各种感兴趣的蛋白质。对于某些指标而言，拥有突变或正常的人类小胶质细胞并不重要，但在植入突变小胶质细胞的小鼠中，与突触相关的蛋白质大大减少。

海马组织中的绿色染色表明与突触相关的蛋白质水平。与接受突变型小胶质细胞的小鼠相比，接受健康人类小胶质细胞的小鼠(对照)的染色明显较亮

通过结合来自基因表达测量的证据和来自小胶质细胞功能实验的证据，研究人员能够形成关于驱动至少一些小胶质细胞错误行为的新想法。例如，Penney 和 Tsai 的团队注意到，与感知神经元损伤有关的“嘌呤能”（purinergic）受体蛋白的表达下降，这或许可以解释为什么突变型小胶质细胞难以完成这一任务。他们还注意到，携带这种突变的小鼠过度表达了用于标记突触以去除的“补体”蛋白。Penney 说，这可能解释了为什么突变的小胶质细胞会过度热心地清除小鼠体内的突触，尽管增加的炎症也可能通过损害神经元整体来导致这一结果。

Penney 表示，随着小胶质细胞功能障碍的分子机制变得更加清晰，药物开发人员将获得针对与 TREM2 R47H/+ 突变相关的较高疾病风险的方法的重要见解。

作者总结道：“我们的发现强调了 TREM2 R47H/+ 突变的多重效应，这可能是其与阿尔茨海默病风险关联的基础，并提示可用于治疗干预的新节点。”

参考文献

Source：Massachusetts Institute of Technology

How a mutation in microglia elevates Alzheimer’s risk

Reference：

Jay Penney et al, iPSC‐derived microglia carrying the TREM2 R47H/+ mutation are proinflammatory and promote synapse loss, GLIA (2023). DOI: 10.1002/glia.24485

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原标题：《小胶质细胞突变如何增加阿尔茨海默病的风险》

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