首个体内碱基编辑疗法可降低胆固醇，但投资者并不看好

·“这是一个巨大的科学里程碑，因为这是他们第一次能够证明使用CRISPR技术在人类中进行的单碱基对DNA编辑具有临床效果。这有可能开辟一种治疗冠状动脉疾病的新方法，让患者得以接受‘一劳永逸’的治疗，不再需要每天服用药片。”

·11月13日上午，Verve Therapeutics的股价暴跌40%。一些分析师表示，在有传统疗法可提供治疗的情况下，具有潜在风险的基因疗法难以销售。

当地时间2023年11月12日，美国生物技术公司Verve Therapeutics在美国费城举行的美国心脏病协会会议上报告其体内碱基编辑疗法Verve-101的Ib期试验中期结果：这种一次性注射药物可以使患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%。

人类肝脏脂滴胆固醇结晶扫描电子显微镜图像。图片来源：Steve Gschmeissne

Verve-101是第一个进入临床的、在人体内部进行碱基编辑的疗法。“这是一个巨大的科学里程碑，因为这是他们第一次能够证明使用CRISPR技术在人类中进行的单碱基对DNA编辑具有临床效果。”美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学（University of Pittsburgh in Pennsylvania）心脏病专家Ritu Thamman说，这有可能开辟一种治疗冠状动脉疾病的新方法，让患者得以接受“一劳永逸”的治疗，不再需要每天服用药片。

碱基编辑技术由美国哈佛大学（Harvard University）化学生物学家刘如谦（David Liu）团队开发，该技术改进了传统的CRISPR-Cas9系统，可对基因进行非常精确的编辑——修改DNA中的单个碱基，而不像其他基因编辑方法那样通过切断DNA的双链来引发细胞的自我修复。

Verve-101由包装在脂质纳米颗粒（LNP）中的两个RNA分子组成——一个编辑DNA中腺嘌呤碱基的信使RNA（mRNA）分子和一个识别肝脏中PCSK9的“向导RNA”分子。注射治疗后，肝细胞吸收这些纳米颗粒，进入细胞核。然后，碱基编辑器对PCSK9基因序列进行单字母更改，将腺嘌呤碱基与鸟嘌呤碱基交换，从而永久性地使PCSK9基因失活，降低被认为是“坏”胆固醇的低密度脂蛋白水平，起到预防心脏病的作用。

“如果血液中的低密度脂蛋白胆固醇终生都很低，就很难患上心脏病。”Verve的联合创始人兼首席执行官Sekar Kathiresan说。

10名杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者接受了Verve-101治疗。由于部分基因存在缺陷，HeFH患者肝脏无法清除血液中的低密度脂蛋白，因而他们从出生起LDL水平就很高，需要终身服用药物来降低胆固醇水平。HeFH的发病率约为1/500-1/200，未经治疗的患者首次发生心脑血管事件的平均年龄约为45岁。

在接受Verve-101治疗之前，研究参与者的平均LDL水平为193 mg/dL。28天后，接受高剂量或低剂量Verve-101治疗的参与者的PCSK9水平降低了84%，LDL水平下降了55%，与常规治疗相比有明显下降。接受较高剂量Verve-101的参与者LDL水平降低55%，并持续6个月。

治疗同时也带来了一些副作用，参与者经历了短暂的流感样症状，包括发烧、头痛和身体疼痛，以及肝酶的短暂增加，在几天内恢复正常。

两起严重的心血管事件引发讨论：一名参与者在接受Verve-101输注五周后死于心脏病发作，另一名在一天后心脏病发作。

一个独立的安全委员会调查得出的结论是，第一名患者患有晚期心脏病，其死亡与治疗无关，第二名患者在治疗开始前就有胸痛症状，但没有告知试验人员。该委员会建议，在不改变药物方案的情况下继续试验招募。

安全性风险使人们对该疗法引领市场的潜力产生怀疑。11月13日上午，Verve Therapeutics的股价暴跌40%。一些分析师表示，在有传统疗法可提供治疗的情况下，具有潜在风险的基因疗法难以销售。

“当有可行的替代方案时，（外界）对基因编辑的情绪将是一项挑战。时间会证明非罕见疗法是否可行。”癌症生物学家、美国基因治疗公司ReCode Therapeutics的联合创始人迈克尔·托雷斯（Michael Torres）在社交媒体上写道。

据生物医药行业媒体Endpoints News 11月14日报道，投资银行William Blair分析师Myles Minter认为，熊市（指价格长期呈下跌趋势的证券市场）可能加剧了市场对Verve业绩的反应，投资者对数据有很高的要求，他们希望看到更多患者在更高剂量下的数据。“我们希望看到LDL-C均匀下降50%或更多。”

意大利圣拉斐尔生命健康大学（Vita-Salute San Raffaele）医学院细胞和组织生物学、基因和细胞治疗教授路易吉·纳尔迪尼（Luigi Naldini）说：“解决这项技术的一些关键方面还有很多工作要做。就耐受性而言，纳米颗粒的递送仍处于早期阶段。长期的影响也有待观察。”

基因编辑存在“脱靶”风险，即Cas9蛋白与非预期的基因组位点结合进行切割。在动物研究（猴子和小鼠）中，Verve团队没有发现“脱靶”编辑，也没有证据表明PSCK9基因的变化可遗传。

此次公布的Ib期试验中期结果在英国和新西兰进行。2022年11月，FDA（美国食品药品监督管理局）要求Verve暂停Verve-101的临床试验，因为他们担心编辑过的基因会遗传给下一代，要求Verve提供更多临床前数据。

直到2023年10月，FDA才解除Verve-101的临床搁置。Verve计划将美国患者纳入 Verve-101的Ib期试验。Verve的目标是在明年的试验中选择最佳治疗剂量，并在2025年启动II期试验。根据FDA对基因编辑疗法的要求，该公司必须对试验参与者进行14年的跟踪。

参考资料：

1. https://www.nature.com/articles/d41586-023-03543-z

2. https://endpts.com/verve-won-trial-success-with-a-gene-editing-milestone-why-dont-investors-like-it/