上海原创新药在美开出首张处方，和黄医药成功出海的启示

·“这个时代已经不是单打独斗的时代了，不少企业都想做成BioPharma（业务覆盖研发、生产、产品商业化等各个一体化环节）模式，但事实上能做到的公司只占少数，能在海外市场也保持全链条覆盖的企业更是少数。以开放的心态去和匹配的公司合作很重要，这是一个人吃一只鸡还是四个人吃一头牛的问题。我们希望通力合作，把产品的临床价值和市场机制最大化。”

11月15日，和黄医药（中国）有限公司（以下简称“和黄医药”）召开呋喹替尼“出海”上市新闻发布会。澎湃科技记者在会上获悉，其原创抗癌新药——呋喹替尼11月8日（当地时间）在美国获批后，48小时内已经开出首张处方，成为首个在海外开出处方的上海原创新药。

呋喹替尼出海上市新闻发布会。图片来源：和黄医药

呋喹替尼用于三线或后线治疗经治转移性结直肠癌。结直肠癌作为全球第三大最常见的癌症死亡原因，全球每年有185 万人被诊断为结直肠癌，其中20%的患者被诊断为转移性结直肠癌患者。不同患者会采用不同的治疗方式，目前获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于不可切除转移性结直肠癌患者的三线（四线）疗法的药物，还有FDA于2012年批准的瑞戈非尼和2017年批准的TAS-102。

呋喹替尼是首款叩开FDA大门的结直肠癌药物，也是中国药企“出海”热潮不断的案例之一。

据投行Stifel报告，在药物许可交易上，2023年是中国成为医药创新净出口国的第一年，上半年对海外license-out（对外授权）项目的预付款（流入）是license-in（许可引进）项目预付款（流出）的34.9倍，而2022年这个比值为2.8倍。

百济神州的BTK抑制剂泽布替尼是中国第一个获得FDA批准的抗肿瘤创新药，实现了本土新药出海“零的突破”，接着，传奇生物的CAR-T疗法——Carvykti（西达基奥仑赛）、君实生物的PD-1抑制剂——特瑞普利单抗、和黄医药的小分子抗肿瘤药物——呋喹替尼相继成功出海。

攻下海外市场一直是中国药企的目标之一，但“出海”路难，稍有不慎就会“搁浅”，上述成功模式能否复制？“出海”路为何如此坎坷？这些成功案例或许能有所启示。

谈合作就像“嫁姑娘”

对于是否需要出海，和黄医药资深副总裁崔昳昤的回答是肯定的，“出海是一个能力问题，而非选择问题，只要有能力，当然应该尝试。不过‘出海’这两个字本身就说明首先要练好水性，先要掌握国内市场，在自家‘小河’里练练水，再去‘大海’游泳。”

呋喹替尼于2018年在中国获批上市，数据显示，2023年上半年，呋喹替尼国内销售额为5630万美元，同比增长32%，其在三线结直肠癌患者中市场占有率达43%。

常见的出海模式有“借船出海”——药企将临床开发和后期的商业权益全部许可给合作伙伴，和“造船出海”——药企独自掌控海外市场研发、商业化运营全流程。不同路径优劣势显而易见，“借船出海”降低了研发风险和成本，也存在着失去部分知识产权和商业化运营权的风险。而“造船出海”的过程中，医药公司可以全权掌控药物研发的方向，拥有独立的知识产权和商业化运营权。但同时也承担着巨大的研发成本、时间成本和风险。在“造船出海”这条路上，目前成功的只有百济神州，尚未见到其他中国医药公司的身影。

崔昳昤向澎湃科技表示，对于大部分中国药企而言，“借船出海”是更稳妥、更易复制的模式。事实上，和黄医药的海外路也经过了模式变革。2022年，和黄医药研发的用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药——索凡替尼申请在美上市，FDA对此表示，索凡替尼需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。

崔昳昤主持发布会。图片来源：和黄医药

此次呋喹替尼“出海”，和黄医药选择和日本武田制药合作，2023年1月，和黄医药与武田制药签订了海外许可协议，武田制药获得全球独家许可，开展中国以外的呋喹替尼所有适应证的开发、商业化和生产。根据协议，今年3月，和黄医药收到了武田制药的首付4亿美元，后续将按照里程碑付款，总标的额将超过11亿美元。

不过崔昳昤也强调：“合作出海绝对不是傍大款，而是找一个合适的结婚对象。比如我们选择和日本武田制药合作，因为它在治疗消化道疾病方面专业能力很强，全球商业化布局也较完整，与我们的产品定位较为契合；但同时，武田也在考察我们，呋喹替尼具有较好的肠癌治疗效果，我们在全球化多中心临床试验方面做得也很完整，此前还被FDA批准为突破性疗法。所以谈合作就像‘嫁姑娘’，合适很重要。”

弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）咨询有限公司咨询经理郝帅向澎湃科技表示，企业出海路径多样，要注意的是一定要尽早确立出海策略，“跟谁合作，以及一系列的临床设计等都要在最初就明确，如果‘出海’只是临时起意，成功的概率会比较低。”

多方配合的国际化多中心临床试验

不管采取何种“出海”方式，回到根本，一款药能否获批还是取决于其临床数据如何。“前FDA官员告诉过我，药物获批最关键的两个因素就是：数据和安全。”崔昳昤说。

药物要想走出国门，就必须进行国际多中心临床试验（MRCT，往往涉及两个以上的国家，几十个甚至几百个临床试验点）。此次呋喹替尼获批是基于两项大型III期临床试验数据：FRESCO-2（国际多中心研究）和FRESCO（中国研究）。两项研究探索了呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗效果。FRESCO及FRESCO-2研究均达到了其主要终点及关键次要终点，并在总共734名患者中展现出了一致的获益。各项研究的安全性特征亦保持一致。

数据显示，FRESCO-2入组患者的区域比重具有较为鲜明的针对性：FRESCO-2全球多中心III期研究共纳入了14个国家超过150个研究中心的691名患者，其中日本患者占8%，其余均为欧美患者。

要进行MRCT，面临众多挑战。郝帅举例：“FDA对于临床数据的要求非常高，包括临床试验入组人员的年龄，甚至性别都会关注，他们非常注重试验是否结合了本国患者特点，所以中国药企需要不断与FDA沟通，并做出相应调整。”

原FDA高级审评专家操先铧曾向媒体强调：“国际多中心临床试验的设计和推进过程其实非常复杂，首先我们要考虑哪个国家要纳入进来，内部是否有人种差异，各国家试验启动的先后顺序。整个过程中，我们和企业两方都要对产品的机制和疾病领域有深刻的认识。”

尤其呋喹替尼的MRCT开展期正处于新冠大流行期间，和黄医药执行副总裁石明表示：“我们开展三期临床试验时，刚好是全球新冠大流行期间，美国医疗也基本处于停滞状态，我们面临着病人无法入组、无法取得样品等困难。”被动情况下需要主动调整策略，比如，可通过远程监控的形式让病人在家服药，“这也充分体现了小分子的优势，像大分子药物必须到临床中心输液，而小分子药物可以把药品发放给病人。”最终，和黄医药在一年半内完成了近700名病人的临床试验，并确定了一个不同人种均可受用的统一药物剂量——5毫克。

回顾整个过程，石明称及时的协调配合很重要，“在当时的特殊情况下，我们团队及时配合协商，及时了解FDA最新政策动向，以此来确立后续临床计划。”操先铧也强调，任何一个临床，尤其是国际多中心临床试验，需要多部门协作，才能做出成功案例。部门协同越好，临床成功概率就越高，“我们曾经服务过一个企业，病人都已经等着了，药还没运到。临床一旦展开，各个部门同时协调，出现问题马上解决。”

郝帅建议，随着2017年中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），药物中美双报（同一套项目研究资料，同时或分阶段在中美两国进行申报）已经成为本土企业创新药申报的新趋势。中美双报可以加快药品上市速度，同时尽量保证中美上市后的产品在质量上保持一致，“同步多地开展临床试验会节省不少时间，也会少走弯路。”和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国对此表示，这也要依企业的情况而定，在资金和人力等支持的情况下可以中美双报，但要承担的风险也会更多。

“出海”后如何成功“守擂”

出海不是结局，而是起点，此后的市场变化、药物表现等都决定着一款药是“乘风破浪”还是“死在沙滩上”。

随着百济神州的泽布替尼在美国市场放量，今年上半年泽布替尼的美国市场营收达约达5亿美元，占公司总产品营收的34.7%。传奇生物的Carvykti在今年前三季度，分别收获了0.7亿美元、1.14亿美元和1.52亿美元的营收。

想守住市场的策略有很多，可以竞争肺癌等热门的肿瘤赛道，也可以瞄准小适应证。由于热门赛道可用药较多，不少企业都选择退而求其次，利用小适应证策略打开全球市场。

比如君实生物的特瑞普利单抗在美上市的申报适应证是鼻咽癌。鼻咽癌在美国是非常罕见的瘤种，其存量患者约1万例，每年新增患者只有2000例左右。由于这种疾病在美国的发生率特别低，在临床研究中极可能会出现没有足够多患者入组的情况，FDA因而认可君实生物用美国以外的数据，即中国叠加东南亚数据来申报获批。

呋喹替尼出海发布会现场图。图片来源：和黄医药

目前，呋喹替尼在美适应证为晚期肠癌，属于三线用药，除此之外，还有许多在研适应证，包括肾细胞癌、非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、肝转移结直肠癌等。今年4月，和黄医药宣布，中国国家药品监督管理局已受理了呋喹替尼联合紫杉醇（一种化疗药物）的上市申请，用于二线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌。

在郝帅看来，“要想守住市场，还是要回归到患者，回归到药物本身，药物是否满足了临床需求，分子设计是否有新意，都是决定市场份额的关键因素，如果一款药瞄准了热门赛道，但临床管线不是很靠前，分子设计也只是‘换汤不换药’，当然就很难取得较好的市场占比。”

“未来，呋喹替尼在扩大适应证的同时，也会不断前移治疗进程，依据临床数据，向二线用药、一线用药逐步推进。”苏慰国表示，“不管我们研发策略怎么变化，最核心的落脚点还是满足未满足的临床需求，药物的临床价值如何是我们最看重的。”

当被问及和黄医药的下一步计划，苏慰国向澎湃科技透露，在未来3-6个月内还会陆续有新药出海的计划。

“这个时代已经不是单打独斗的时代了，不少企业都想做成BioPharma（业务覆盖研发、生产、产品商业化等各个一体化环节）模式，但事实上能做到的公司只占少数，能在海外市场也保持全链条覆盖的企业更是少数。以开放的心态去和匹配的公司合作很重要，这是一个人吃一只鸡还是四个人吃一头牛的问题。我们希望通力合作，把产品的临床价值和市场机制最大化。”崔昳昤表示。