北京协和医院赵玉沛院士团队发文：揭秘新型致癌标志物

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作者：Sophia

导读：胰腺囊性肿瘤（PCN）被认为是胰腺癌的前兆病变，患病率显著增加。早期发现恶性 PCN 对于改善预后至关重要;然而，目前的诊断方法不足以准确识别恶性PCN。

10月18日，北京协和医院赵玉沛院士团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表论文“Cyst fluid glycoproteins accurately distinguishing malignancies of pancreatic cystic neoplasm”，我们成功建立并进行了基于MS的糖质分析，以鉴定PCN的新型囊液糖蛋白生物标志物。这些发现具有重要的临床意义，为PCN决策提供了有价值的见解，并有可能为PCN治疗提供治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01645-8#Sec7

研究背景

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PCN 的管理在临床实践中是一项重大挑战，因为仅根据术前临床和放射学特征准确区分恶性 PCN 通常很困难。分析PCN的囊液含量为帮助PCN的鉴别诊断提供了绝佳的机会，使得用于PCN诊断的囊肿液生物标志物的鉴定成为正在进行的深入研究领域。这些方法主要包括细胞学检查、基因组变异测序和蛋白质检测。对于细胞学检查，囊肿液的细胞含量有限，对病理分级的解释不明确，可能会妨碍细胞学检查区分恶性病变的敏感性和准确性。因此，核酸或蛋白质生物标志物等分子标志物受到更多关注。最近针对囊液核酸标志物的研究推动了这一领域进入一个新时代。基于PCN相关基因组变异（如KRAS，GNAS，TP53，SMAD4，RNF43，PIK3CA，VHL和CTNNB1）设计的基于DNA/RNA的下一代测序组合已经过验证并证明临床可用，显示出最佳的诊断效果。与核酸标志物相比，囊液蛋白生物标志物的探索仍处于初步阶段，需要进一步研究。

研究进展

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在这项研究中，我们以盲法对来自两组PCN患者的胰腺囊肿液样本进行了基于MS的N-糖肿液分析。作为发现队列的第一个队列包括16名诊断为良性或恶性PCN的患者。进行糖蛋白组学与蛋白质组学相结合，以确定能够区分恶性PCN的潜在囊肿液生物标志物。作为验证队列的第二个队列由30名诊断为良性或恶性PCN的患者组成。先前在发现队列中鉴定的囊肿液糖蛋白标志物通过基于平行反应监测（PRM）的靶向糖虫血症分析进行验证（图1a）。该研究的目的是确定PCN的新型囊肿液糖蛋白生物标志物。

采用糖转移学和蛋白质组学分析来研究发现队列中潜在的囊肿液糖蛋白，并利用基于PRM的靶向糖蛋白分析来验证验证队列中所选糖蛋白的诊断效果。

研究结论

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在这项研究中，我们最初采用基于MS的N-糖肿分析结合蛋白质组学分析来全面研究PCN中囊肿液的糖质和蛋白质组学特征。当比较恶性和良性PCN之间糖蛋白和蛋白质谱的差异时，我们的发现表明，糖蛋白表达的变化表现出比蛋白质更大的辨别力。这种现象与胰腺癌的肿瘤生物学一致，其中特定的糖基化在致癌过程中起着关键作用。根据筛选在恶性 PCN 中特异性检测到的囊肿液生物标志物而在良性 PCN 中未检测到的严格标准，已经鉴定了一组囊肿液糖蛋白生物标志物。在第二队列中通过基于PRM的靶向糖激素分析验证后，N-糖基化PHKB（Asn-935，H5N2F0S0;ASN-935，H4N4F0S0;Asn-935，H5N4F0S0），CEACAM5（Asn-197，H5N4F0S0）和ATP6V0A4（Asn-367，H6N4F0S0）被证实是区分恶性PCN和辅助临床决策的有希望的诊断生物标志物（图6d）。N-糖基化的PHKB（Asn-935，H5N2F0S0）表现出最高的AUC值，达到0.948。

总之，本研究鉴定了N-糖基化的PHKB（Asn-935，H5N2F0S0;ASN-935，H4N4F0S0;Asn-935，H5N4F0S0），CEACAM5（Asn-197，H5N4F0S0）和ATP6V0A4（Asn-367，H6N4F0S0）作为有前途的囊肿液生物标志物，在区分恶性PCN方面表现出高精度并优于传统蛋白质生物标志物。这些及时的发现对PCN决策具有潜在的临床意义。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01645-8#Sec7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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