时隔五年，胡海岚再发Nature论文，揭开氯胺酮长效抗抑郁机制

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抑郁症（Depression）是一种常见的精神障碍，主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状，还会产生悲观厌世甚至自杀倾向。此外，抑郁症还与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率增加有关。据世界卫生组织（WHO）统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，全世界有超过3亿人受抑郁症困扰，而且这一数字还在快速增长中。

氯胺酮（Ketamine）是一种有潜力的抑郁症治疗药物，它具有两大特点，一个是快速起效，可以在2-3个小时内缓解抑郁症状，另一个是持续作用，其药效时长是自身半衰期的近百倍。

2018年2月15日，浙江大学胡海岚团队在 Nature 期刊发表论文【1】，首次揭示了大脑中的反奖赏中枢外侧缰核（LHb）的一种特殊放电方式——簇状放电，是抑郁发生的充分条件，而氯胺酮通过有效阻止这一脑区的簇状放电，来实现快速抗抑郁效果。

这项研究阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新神经机制。那么，氯胺酮为何能够实现持续抗抑郁呢？

2023年10月18日，胡海岚团队在 Nature 期刊发表了题为：Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb 的研究论文。

该研究进一步阐述了氯胺酮长效抗抑郁的机制，氯胺酮通过“滞留”于大脑中的反奖赏中心外侧缰核（LHb）神经元上的谷氨酸受体（NMDAR），免于被快速代谢，从而持续阻断外侧缰核神经元的簇状放电，实现长效抗抑郁作用。

这项研究不仅有助于我们更全面地认识氯胺酮抗抑郁作用的脑机制，还为优化氯胺酮的临床用药策略和新型抗抑郁药物的设计提供了理论指导。

与氯胺酮的快速抗抑郁作用相比，其持续抗抑郁作用的机制尚不清楚。氯胺酮在人体内的半衰期约为3小时，在小鼠体内仅为13分钟，但其抗抑郁活性在人体内可持续3-14天，在抑郁症小鼠模型中可持续至少24小时。

这一结果与氯胺酮的麻醉效果形成了对比，氯胺酮的麻醉效果在几个小时内就会迅速消失，而其他传统的抗抑郁药则需要每天用药以保持有效的血液浓度。由于持续抗抑郁作用，可以减少重复给药和不必要的副作用，氯胺酮的抗抑郁作用如何在其从血浆中消除后仍能长期存在，不仅是一个有趣的基础生物学问题，而且具有重要的临床意义。

在这项最新研究中，研究团队证明了单次全身注射后，氯胺酮继续抑制簇状放电并阻断外侧缰核（LHb）神经元上的谷氨酸受体（NMDAR）长达24小时。

这种对NMDAR的长期抑制不是由于内吞作用，而是取决于氯胺酮在NMDAR中的活动依赖性捕获（use-dependent trapping），也就是氯胺酮被NMDAR捕获后，并没有进入细胞内部，而是滞留在了离子通道内，免于被快速代谢，从而持续阻断下有神经元的簇状放点，实现持续抗抑郁效果。

操纵外侧缰核神经元活动双向调控氯胺酮抗抑郁作用

利用氯胺酮-NMDAR相互作用的动态平衡，在不同的血浆氯胺酮浓度下激活外侧缰核（LHb）和打开局部NMDAR，能够缩短或延长氯胺酮在体内的抗抑郁作用持续时间。这些结果为氯胺酮持续抗抑郁作用的因果机制提供了新见解。

基于氯胺酮-NMDAR相互作用的生物物理特性调节氯胺酮作用持续时间的能力为氯胺酮在抑郁症中的治疗使用开辟了新的机会。

值得一提的是，2023年1月23日，胡海岚教授团队（博士生范郑晓为第一作者）在 Cell 期刊发表论文【3】。

这项研究揭示了社会地位下降导致抑郁症的神经学机制——社会地位下降会触发负性奖赏预测误差，从而通过激活大脑中的反奖赏中枢外侧缰核（LHb），LHb的激活，既能诱导抑郁样行为，还能抑制负责调控社会竞争力的内侧前额叶皮层（mPFC），进一步加强在社会竞争中的退让。

该研究还表明，使用抗抑郁症药物氯胺酮治疗能够增加小鼠在社会竞争实验中的获胜概率，提高竞争失败小鼠的社会地位等级，而通过激活mPFC来恢复社会地位等级，可以迅速改善抑郁样行为。这些发现为主要由社会因利因素引起的抑郁症的干预和治疗奠定了理论基础。

胡海岚教授专注于脑的高级功能及相关疾病的研究并取得了一系列创新性的研究成果：发现了社会竞争中“胜利者效应”的脑机制，揭示了后天的经历经验可以通过重塑神经环路来改变先天的弱势；从分子、细胞和系统等多层面对抑郁症的成因提出了新的阐释，为研发更好、更安全的抗抑郁药物提供了新思路。

浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室/新基石研究员胡海岚教授是论文通讯作者，博士生马爽爽与博士后陈敏为共同第一作者。华盛顿大学教授Christopher J. Lingle、浙江大学副教授杨艳、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王诗琦、团队前成员崔一卉研究员、李硕博士、吴佐杭等也在其中做出了重要贡献。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/nature25509

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06624-1

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01576-8

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