十多家制药巨头联合发表Nature论文，揭示血浆蛋白质组学与遗传和健康的关联

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人类群体遗传学研究越来越多地被用作药物发现和开发的研究工具。这些研究可以促进治疗靶点的识别和验证，有助于预测药理干预的长期结局，改善临床试验的患者分类和老药新用。最近，多家制药巨头投资了英国生物样本库（UK Biobank），通过对其生物样本进行全面的多组学分析，以加快基于遗传学的药物发现，增强大规模表型到基因型研究。

在基于人类遗传学支持证据下开发的药物获得批准上市的可能性至少增加了一倍。尽管如此，人类遗传学仍然是生物制药研究和开发的一个不精确的工具，因为全基因组关联研究（GWAS）发现的遗传变异经常没有明确的因果关系，或者发现可能的药物靶点基因，但对其生物学知之甚少或不清楚调节机制。

而将人类遗传学与高通量、群体规模的蛋白质组学相结合，可以帮助弥合人类基因组与人类疾病之间的差距。循环蛋白还可以提供对人类健康现状的洞察，并部分捕获生活方式和环境对疾病发病的影响。

2023年10月4日，渤健、辉瑞、诺和诺德、基因泰克、安进、葛兰素史克、百时美施贵宝、强生、阿斯利康、再生元、武田、Alnylam、Calico等13家制药公司的研究团队合作，在 Nature 期刊发表了题为：Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank 的研究论文。

该研究确定了超过14000种常见遗传变异与血液循环蛋白质之间的关联，其中80%以上是以前未知的。世界各地的科学家将能够在未来几周内通过英国生物样本库（UK Biobank）访问这些蛋白质组学数据。

这项具有里程碑意义的研究是由13家领先的生物制药公司合作的UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP）进行。研究团队对数据进行了分析，证明了利用这项研究进行未来研究的巨大潜力。

迄今为止，大规模的蛋白质基因组学研究已经确定了遗传变异和血浆蛋白质数量性状位点（pQTLs）之间的12000个独立关联，使用的样本通常来自缺乏参与者水平访问或与深度表型关联的研究。

像英国生物样本库（UK Biobank）这样的开放访问框架、深度表型表征和人口规模研究的长期发展为大规模扩展蛋白质基因组学、扩大高通量蛋白质组学数据的研究使用、建立更广泛的pQTL数据库、加速生物标志物、诊断和药物发现提供了独特机会。

为了实现这些目标，13家制药公司成立了一个联盟——UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP），为生成多元的、人群规模的蛋白质组学数据提供资金。

在这里，我们提供了该计划的详细总结，包括技术和生物学验证，对蛋白质组疾病特征的见解，以及各种人口和健康指标的预测模型。

在这项研究中，研究团队描述了使用基于抗体的临近延伸分析（PEA）技术，在英国生物样本库（UK Biobank）的54219名参与者的血浆蛋白质组学特征进行了分析。

该研究提出了2923个蛋白质的全面蛋白质数量性状位点（pQTLs）映射，识别了14287个主要的遗传关联，其中81%以前未被描述，以及非欧洲个体的祖先特异性pQTL映射。 该研究提供了血浆蛋白质组遗传结构的最新表征，并与随着时间推移，样本大小和蛋白质组测定覆盖率的增加而预测的pQTL发现率进行了背景分析。

该研究深入探索了多个生物域的反式pQTL，强调了基因对配体-受体相互作用的影响以及不同细胞因子和补体网络的通路干扰，并阐明了ABO血型和FUT2分泌状态对胃肠组织富集表达的蛋白质的长期上游效应。研究团队通过将蛋白质靶点（例如PCSK9）的遗传代理效应扩展到其他终点，并解开与COVID-19易感性相关的位点上受干扰的特定基因和蛋白质，展示了这些数据在药物发现中的实用性。

这项研究的意义：

通过全基因组关联研究，建立一个开放访问库，包含了所有影响血液中蛋白质水平的常见基因变异。这可以用于研究复杂的生物过程，如免疫系统，找到在致病中起关键作用的蛋白质，识别新的药物靶点，并可能缩短早期药物候选人的开发时间，提高临床试验的成功率。

对英国生物样本库（UK Biobank）中20种最常见健康状况的血液蛋白水平分析。例如发现了长期以来被认为有助于心理健康状况的炎症蛋白质在抑郁症患者中显著升高。

训练机器学习模型，以确定血液蛋白质如何成功预测人口因素。该分析发现，血液蛋白质可以非常准确地预测年龄、性别和体重指数（BMI）。未来，这项技术可以用来比较实际年龄和生物年龄，并确定这与未来疾病风险的关系。

这种公私合作伙伴关系为科学界提供了相当广泛和深入的开放访问蛋白质组学资源，以帮助阐明蛋白质基因组发现背后的生物学机制，并加快生物标志物、预测模型和治疗方法的发展。

值得一提的是，Nature 同期还发表了两篇研究论文，分别来自阿斯利康和deCODE（安进旗下公司）。

阿斯利康的这项研究揭示了英国生物样本库（UK Biobank）中与血浆蛋白水平相关的罕见基因变异，强调了血浆蛋白丰度的罕见基因变异和蛋白质基因组学在疗法发现中的价值。

deCODE的这项研究，显示了英国生物样本库（UK Biobank）和冰岛人群这两个最常用的高通量蛋白质组学平台提供的信息的价值，并展示了它们之间的差异，这些差异有时提供了有用的互补性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06592-6

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06547-x

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06563-x

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