创新如何破局？让中国血友病患者像正常人一样生活

· “中国血友病的治疗迎来三个机遇：第一是革命性产品问世，将实现三项替换（长效替换短效、重组替换血源、国产替换进口）。第二是人们综合支付能力的提升，将带来市场的爆发。第三，治疗方式由按需治疗向预防治疗转变，长效因子的依从性将逐渐提高。”

“罕见病是发病率极低的一种疾病，全球已经确认7000多种罕见病，超过80%都是由基因缺陷导致的遗传病，70%的罕见病在儿童时期就已经发病，不少患者因为错过最佳的治疗时机，给家庭、社会带来沉重负担。” 9月26日，上海市生物医药技术研究院院长、上海市生物医药行业协会会长傅大煦在张江生命科学国际创新峰会暨“关爱‘罕见病’，创新破局策略研讨论坛”上说道。

论坛现场，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院、南方医科大学南方医院、上海药品审评核查中心、晟斯生物、医药魔方等机构的专家，围绕以血友病为代表的罕见病新药和新技术，从研发、临床、市场、政策等热门话题展开讨论。

澎湃科技记者从会上获悉，由晟斯生物自主研发的四款血友病长效药物已进入临床和产业化阶段。2023年6月21日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，晟斯生物注射用重组人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白（FRSW107）向NMPA提交的上市申请获受理，用于12岁以上青少年与成年人先天性八因子缺乏的血友病A患者的出血控制，也可满足1周2次给药频率的预防治疗需求。

据《中国血友病诊治报告2023》，血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，临床表现为关节出血、关节肿胀等，有致残风险。血友病可分为血友病A和血友病B 2种，前者因为缺乏凝血因子Ⅷ（八因子），后者为缺乏凝血因子Ⅸ（九因子）。

在全球罕见病中，血友病是第一大病种；在中国2000万名罕见病患者中，血友病患者有14万人之多，其中50%作为重症病人需要常态化药物治疗。血友病在国内尚无自主研发新药，只有进口药和生物类似药，进口药价格昂贵，患者负担大，而且进口的只是短效药，患者需要每周三次以上注射，不能满足长效需求。

晟斯生物董事长王亚里表示，凝血因子的缺乏导致患者反复出血，关节易畸形，严重影响生活质量，且70%血友病来自隐性遗传，30%来自突发变异，凝血因子替代治疗是目前主要治疗手段。“如今全球血友病市场规模约130亿美元，患者规模庞大，技术壁垒极高，中国市场高速增长，但凝血因子人均用量极小，仍存在巨大的未满足需求。与美欧国家相比，中国对于罕见病的治疗仍处于落后阶段。”

晟斯生物董事长王亚里在现场分享。主办方 供图

据现场多位专家介绍，发达国家的血友病治疗已迈入个体化预防治疗时代，患者开始追求像正常人的生活，而中国血友病的预防治疗与国际相比尚存差距，如治疗渗透率低、预防比例低、人均因子用量低等。

南方医科大学南方医院血液科主任医师孙竞在分析血友病背景时说道，“目前中国仅有标准重组凝血因子（SHL-rFVIII）上市，其输注频率高，治疗依从性差，出血控制不佳，残疾率高。标准重组凝血因子在预防治疗上，其谷浓度（给药期间的最低浓度）不能始终大于1%，突破性出血风险高，而正常的预防治疗应实现大于3%-5%谷浓度。谷浓度的提高，可以降低关节出血的风险，令患者实现更高强度的活动。个体化预防方案可以避免自发出血的问题。”

南方医科大学南方医院血液科主任医师孙竞在现场分享。主办方 供图

如何对血友病进行有效防治？上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科主任王学锋教授说出“瑞金医院的实践”。

据王学锋介绍，血凝不足导致出血，血凝过头就是血栓——形成血栓的病人里面，什么原因导致血栓形成？有一部分就是凝血功能太强了，把凝血功能太强的理由分析出来，直接用到容易出血的病人身上。“通过血栓的发病机制，团队提出一种凝血和血栓的新理论，并发现了高活性凝血因子。正常生理浓度的九因子就可以促进血友病患者血浆凝血酶的生成，为血友病基因治疗带来了新希望。高活性凝血因子适用于AAV基因转导，并适用于血友病A和血友病B两种病症的治疗。”

随着基因治疗技术的兴起，其在血友病治疗领域被寄予厚望。上海天泽云泰生物医药有限公司临床开发和注册法规高级副总裁吕华表示：“血友病的基因治疗，可以通过病毒载体将正常基因导入被感染的细胞，产生功能蛋白，最终实现缓解甚至治疗的目的。”

吕华认为，基因治疗有以下优势：在临床损害发生前进行早期干预，可以阻止疾病进展的可能性、减轻治疗负担的潜力、因子表达水平较外源性凝血因子输入更加稳定。同样也存在一些劣势，比如人体内可能存在抗体，载体无法进入，并且在受众选择中，因为以肝脏作为靶点，所以对12岁以下儿童身体可能有伤害，导致基因治疗不透彻的可能。

王亚里说，当下中国血友病的治疗迎来三个机遇：第一是革命性产品问世，将实现三项替换（长效替换短效、重组替换血源、国产替换进口），有利于血友病的治疗。第二是人们综合支付能力的提升，将带来市场的爆发。第三，治疗方式由按需治疗向预防治疗转变，长效因子的依从性将逐渐提高。

新技术、新产品离不开罕见病药企的主动作为，更需要国家各种支持性政策的加持。据上海药品审评核查中心俞颖慧博士现场介绍，国内罕见病相关优先审评审批政策首次出现在2015年的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中，并在2019年写入《中华人民共和国药品管理法》。2020年，《药品注册管理办法》又对罕见病优先审评政策进行了优化。“但其中进口药仍占较大比重，国产创新罕见病药的比重较低，多为仿制药。”

“罕见病药物研发布局主要被多国公司占据，还需等待本土企业突围，这也受到各地区政策、发病率等多方面因素影响。” 医药魔方新药数据首席分析师赵洺良在分享时说道。

据悉，上述晟斯生物注射用重组人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白（FRSW107），是首款国产长效重组凝血八因子产品1类新药，有望在2024年上半年获批上市。“国产创新药上市，将缩短与国际的差距，助力中国血友病患者迈入可以追求像正常人一样生活的新时代。”孙竞说道。