通过蛋白质相分离发现阿尔茨海默病和其他疾病的靶点

一项新研究通过蛋白质相分离发现阿尔茨海默病和其他疾病的靶点。

《医学快讯》

9月25日消息

最近的研究表明，蛋白质相分离（Protein phase separation，PPS）广泛存在于细胞中，并驱动多种重要的生物学功能。蛋白质相在错误的时间或地点分离可能会造成与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病相关的分子堵塞或聚集，而形成不良的细胞凝聚物还可能会导致癌症，并可能有助于解释衰老过程。

相分离（phase separation）指溶液中生物大分子（蛋白，DNA以及RNA等）在适当的温度、pH及盐浓度下，达到一定浓度后形成浓相和稀相（或者多相）的过程。近年的研究表明相分离是驱动细胞内无膜细胞器形成的重要机制之一，并且参与调控基因转录、信号传导、染色质组装和蛋白质降解等重要生物学过程。

鉴于人类疾病与 PPS 过程之间的关系，科学家一直在寻找基于 PPS 调控的潜在治疗干预靶点的方法。英矽智能（Insilico Medicine）是一家由生成式人工智能驱动的生物医药科技公司，该公司和剑桥大学（University of Cambridge）在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）上联合发表了一篇论文，提出了一种方法，用于识别与 PPS 相关的人类疾病的治疗靶点。这是他们于 2021 年 9 月启动的合作中的一个重要研究里程碑。

研究于2023年9月26日发表在《PNAS》（最新影响因子：11.1）杂志上

在这项研究中，研究人员将 Insilico 专有的人工智能（AI）驱动的靶点识别引擎 PandaOmics 与预测蛋白质相分离的 FuzDrop 方法相结合，以识别有 PPS 倾向的疾病相关蛋白质。PandaOmics 整合了多个组学和基于文本的 AI 生物信息学模型，以评估蛋白质作为治疗靶点的潜力。FuzDrop 是剑桥大学 Michele Vendruscolo 教授团队推出的一款开创性工具，它可以计算蛋白质发生自发相分离的倾向性，帮助识别易于形成液-液相分离（Liquid-liquid phase separation, LLPS）凝析物的蛋白质。

剑桥大学 Yusuf Hamied 化学系错误折叠疾病中心联合主任、论文主要作者 Michele Vendruscolo 教授说：“迄今为止，理解蛋白质相分离在细胞功能中的作用一直具有挑战性。”

“更困难的是要澄清它与人类疾病之间的确切联系。通过与 Insilico Medicine 合作，我们开发了一种多组学方法来系统地解决这一问题，并确定了各种可能的治疗干预靶点。因此，我们为研究人员提供了一个导航这一复杂地形的路线图。”

利用这种方法，研究人员对人类样本数据进行了大规模的多组学研究，量化了 PPS 在调节与人类疾病相关的各种病理过程中的相对影响，优先筛选了 PandaOmics 和 FuzDrop 评分高的候选药物，并生成了与 PPS 相关的人类疾病的可能治疗靶点列表。

研究者在阿尔茨海默病的两个细胞模型中验证了 3 个预测靶点（MARCKS、CAMKK2 和 p62）的不同相分离行为，为这些预测靶点参与阿尔茨海默病提供了实验验证，支持其作为治疗靶点的潜力。通过调节这些凝集物的形成和行为，有可能开发新的干预措施来减轻与阿尔茨海默病相关的病理过程。

“我们很高兴与剑桥大学合作达到这一里程碑，”香港 Insilico Medicine 的负责人兼论文的合著者 Frank Pun 博士说。该研究旨在为靶向 PPS 倾向的疾病相关蛋白提供初步方向。随着 PPS 过程研究技术的不断进步，加上越来越多的关于其在细胞功能和功能障碍中的作用的数据，现在有可能理解 PPS 靶点和疾病之间的因果关系。我们期望在不久的将来促进这项临床前研究转化为新的治疗干预措施。”

创立于1209年的剑桥大学

9月28日至10月5日停更，望知悉

参考文献

Source：InSilico Medicine

Team presents new approach to discover targets for Alzheimer's, other diseases with protein phase separation

Reference：

Lim, Christine M. et al, Multiomic prediction of therapeutic targets for human diseases associated with protein phase separation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2300215120. doi.org/10.1073/pnas.2300215120

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