Nature子刊：人脑中的环状RNA是为神经元身份和神经精神疾病而定制的

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

1976年，circRNA（环状RNA）首次被发现，但当时被认为是细胞内mRNA剪接错误带来的副产物。2013年，Nature 期刊同期发表两篇circRNA研究论文，指出circRNA是一类具有调控作用的非编码RNA，通过作为miRNA的海绵（sponge）来调控其他基因表达。这让沉寂30多年的circRNA一鸣惊人，成为新一代明星分子，并陆续被发现在细胞分化、组织稳态、疾病发展，以及免疫代谢中发挥重要调节作用。

circRNA在大脑和神经有突触中显著富集，circRNA由于其环形结构、缺少多聚腺苷酸尾巴，不易被核酸外切酶所降解，因此相比线性mRNA更稳定、半衰期更长，这可能促进了其在终末分化神经元中的积累。但circRNA在大脑健康中的作用在很大程度上未被探索，初步研究线索显示，其与神经推行疾病和精神疾病有关。

2023年9月18日，哈佛大学医学院 Clemens R. Scherzer 团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Circular RNAs in the human brain are tailored to neuron identity and neuropsychiatric disease 的研究论文【1】。该研究表明，人类大脑中的circRNA是为神经元身份和神经精神疾病而定制的，

人类大脑中的高性能神经元在功能和形态上都是专门用于执行基本计算的。例如，中脑的多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而颞叶皮层的锥体神经元在记忆和语言方面发挥重要作用。有趣的是，多巴胺神经元在帕金森病中优先丢失，而锥体神经元在阿尔茨海默病中优先受到影响。这就提出了一些核心问题：

人类基因组是如何规划神经元多样性的？大脑富集的circRNA是否为神经元的身份而量身定制，并有助于它们的特殊突触和疾病易感性？

之前的研究主要集中在大量组织中检测circRNA，缺乏单细胞水平的分辨率，而单细胞测序方法通常仅限于检测线性mRNA。

而在2022年6月，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Exploring the cellular landscape of circular RNAs using full-length single-cell RNA sequencing 的研究论文【2】。

该研究基于海量单细胞全长转录组测序数据集，将circRNA研究从传统组织水平提升至单细胞水平，为探索不同细胞类型中circRNA的生物学功能提供了重要的数据资源和分析技术。发现了在包括人脑（例如胶质母细胞瘤）和类器官样本中，circRNA可能在抑制性和兴奋性神经元中显示细胞特异性表达模式。

在这项最新研究中， Clemens R. Scherzer 团队使用激光捕获RNA测序，结合超深度测序的多聚腺苷化和非多聚腺苷化RNA与光学显微镜提供的细胞型富集，提供了两种典型脑细胞（多巴胺能神经元和锥体神经元）中的circRNA的全面清单。

该研究发现，circRNA的产生与细胞的身份密切相关，并与帕金森病、阿尔茨海默病和其他神经精神疾病的基因位点密切相关。

具体来说，该研究通过激光捕获了190个典型脑细胞（多巴胺能神经元和锥体神经元），使用超深度全RNA测序系统识别了其中超过11039个circRNA的表达。其中，1526个和3308个circRNA分别是为多巴胺能神经元和锥体神经元的细胞身份定制的，并在突触通路中富集。

29%的帕金森病和12%的阿尔茨海默病相关基因产生了经过验证的circRNA。例如，circDNAJC6是从青少年发病的帕金森病基因转录而来，在常见的帕金森病神经病理学的前驱期和发病阶段已经失调。

总体来说，成瘾相关基因优先在多巴胺能神经元中产生circRNA，自闭症相关基因优先在锥体神经元中产生circRNA，而癌症相关基因优先在非神经元细胞中产生circRNA。

这项研究表明，人类大脑中的circRNA是为神经元身份和神经精神疾病而定制的，并提示了神经精神疾病中circRNA调节的突触特化。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41467-023-40348-0

2. https://www.nature.com/articles/s41467-022-30963-8

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