《自然》：破解癌细胞爱“啃”椎骨之谜

原创 代丝雨 奇点网

*仅供医学专业人士阅读参考

肿瘤会转移到其他组织和器官，这是癌症相关死亡的主要原因。骨骼是乳腺癌和前列腺癌等实体瘤转移的常见部位，但奇怪的是，同为骨骼，肿瘤转移却更加偏好脊柱等椎骨，而非手臂/腿骨等长骨。

1940年代，有学者提出，这是由于血流的不同。类似咳嗽之类的力量作用会影响血液流动，将癌细胞震动到脊柱附近，并随之定植形成新的肿瘤。

这个延续了80年的观点，在今天被颠覆了。

今日，《自然》杂志发表了康奈尔医学院和纽约特种外科医院团队的新研究，科学家们发现了一种全新的椎骨干细胞（vSSC），它是椎骨形成的关键，同时vSSC表达的一种分泌蛋白MFGE8能够吸引癌细胞并促进它们生长。

这可以部分解释为什么肿瘤骨转移时，会对椎骨情有独钟。

其实，虽然同为骨骼，但是椎骨和长骨却有着不同的发育起源和生理特征。因此，研究者们猜测，椎骨和长骨或许在形成机制上有所不同，而这也决定了一些椎骨相关疾病的发生。

研究者分离了长骨和椎骨中的典型骨干细胞，进行转录组分析，发现长骨干细胞（lbSSC）和椎骨干细胞之间的转录谱差异的确很大。

分析中，研究者发现，embigin（EMB）是一个值得关注的细胞标记物，可以从现有定义的骨干细胞中分离出非干细胞成骨细胞和软骨细胞。对于确定骨干细胞免疫表型来说，这无疑是个很有价值的新发现。

对比长骨干细胞和椎骨干细胞的差异基因，研究者最终确定了Zic1和Pax1两个转录因子表达基因，它们能够驱动椎骨干细胞特异性标记物的表达，可作为椎骨干细胞的标记。

椎骨干细胞对于椎骨的发育非常重要，研究者特异性删除了其中的成骨相关转录因子osterix，小鼠表现出严重的椎骨缺陷，包括严重的脊柱后凸和大部分背神经弓缺失，骨质量降低50%，小鼠100%瘫痪。

不过，小鼠还有一定残留的椎骨，说明可能存在其他的椎骨干细胞。

椎骨干细胞功能障碍导致小鼠椎骨发育不全

既然椎骨干细胞特异性负责椎骨的形成，那么这些细胞也很有可能参与优先侵犯椎骨的典型疾病，例如肿瘤的椎骨转移偏好。

研究者将EO771、4T1.2、Py8119等乳腺癌细胞注射到小鼠体内，形成自发转移模型，果然观察到椎骨中存在更多的初始播种癌细胞，而且这与血流的变化无关。

研究者将长骨干细胞和椎骨干细胞分别移植到小鼠腿部形成骨类器官，发现椎骨干细胞衍生的类器官存在更多肿瘤细胞浸润，也就是说它的转移募集率更高。

椎骨干细胞更容易吸引癌细胞转移

进一步分析发现，起作用的是椎骨干细胞分泌的乳脂球表皮生长因子（MFGE8）。MFGE8在椎骨干细胞中的表达高于长骨干细胞，但在其他骨细胞类型，例如破骨细胞、内皮细胞和多种白细胞之间表达并无差异。

MFGE8能够有效诱导乳腺癌、前列腺癌和肺癌细胞迁移。当敲除小鼠的Mfge8，长骨干细胞和椎骨干细胞对癌细胞的诱导迁移能力差异不再显著。

敲除Mfge8之后骨干细胞诱导迁移能力无差异

MFGE8不仅影响癌细胞迁移，实验结果显示，MFGE8还能够促进癌细胞转移后的生长。将Py8119细胞注射到Mfge8敲除小鼠的L6椎骨中，癌细胞生长是不如对照组的。

研究者认为，这项研究的意义不仅在找到了肿瘤骨转移偏好的背后机制，也能够为其他脊椎疾病提供新的见解，临床上的许多脊椎问题可能都能够从椎骨干细胞中得到解答。

目前，研究者们正在寻找阻断MFGE8的方法，或许这能够降低癌症患者脊椎转移的风险。

参考资料：

[1]Sun, J., Hu, L., Bok, S. et al. A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06519-1

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-023-02851-8

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-023-02768-2

[4]https://news.weill.cornell.edu/news/2023/09/study-reveals-why-cancer-may-spread-to-the-spine

本文作者丨代丝雨

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