Nature Genetics：慢性炎症是p53基因突变癌症的驱动因素

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撰文丨王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

自1979年被发现以来，p53基因（TP53）一直是肿瘤学研究的焦点之一。在Pubmed数据库中用p53为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。

在多种肿瘤中，p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，被誉为“基因组守护者”。p53会响应细胞中的各种应激源（例如DNA损伤）而被激活。p53的激活会促进DNA修复，或促进异常的细胞受控死亡，从而阻止癌症的发生和发展。因此，p53基因突变在许多癌症中非常常见，约一半的癌症患者携带了p53基因突变。p53基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。

造血干细胞（HSC）可以分化产生所有类型的血细胞，这对维持健康的血液系统至关重要。之前的研究表明，HSC中p53基因突变与导致急性髓系白血病（AML）发生的癌症进展途径相关。但到目前为止，这些p53基因突变的血液干细胞扩增并导致癌症的机制仍然是未知的。

2023年9月4日，牛津大学的研究人员在 Nature Genetics 期刊上发表了题为：Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution 的研究论文。

该研究通过单细胞多组学技术鉴定了慢性炎症是p53基因突变的白血病进化的驱动因素，揭示了慢性炎症对p53基因突变造血干细胞的一种之前未知的影响。

p53基因突变是人类癌症中最常见的突变基因，大约一半的癌症患者携带了p53基因突变。在这项研究中，研究团队探索了白血病与造血干细胞中p53基因突变之间的关系。

研究团队对转化为p53基因突变的继发性急性髓系白血病（sAML）的骨髓增殖性肿瘤患者的造血干/祖细胞（HSPC）进行了单细胞多组学分析，证实了慢性炎症是一个迄今未被认识的白血病的影响因素，它抑制了p53野生型的HSPC，同时增强了p53基因突变细胞的适应优势，并促进遗传进化。

这些发现将有助于对p53基因突变的白血病的风险分级、早期检测和治疗策略的制定，由于p53基因突变在癌症患者中广泛存在，因此也与其他癌症类型具有广泛相关性。

造血干细胞与炎症

p53基因被称为“基因组守护者”，它负责保证细胞不携带遗传错误，一旦细胞出现错误，p53会启动DNA修复机制，当错误无法被修复时，p53将启动程序性细胞死亡，从而阻止细胞扩增，防止癌症的发生和发展。

正常情况下，当机体感知到炎症发生中，造血干细胞（HSC）会分化为白细胞，产生的白细胞将有助于抵抗感染。然而，这项最新研究表明，在造血干细胞中存在p53基因突变的白血病患者中，炎症导致了p53基因突变的细胞的选择性扩增，这些造血干细胞不能正常分化。

在p53基因突变的患者中，干细胞不能保持其基因组的完整性。在这种情况下，炎症就像风暴一样耗尽骨髓中的正常造血干细胞，同时促进携带p53基因突变细胞的扩增，这最终会导致侵袭性癌症的发生。

造血干细胞是如何进化为白血病细胞的？

在这项研究中，研究团队使用团队之前开发的TARGET-seq技术，该技术能够以高分辨率区分携带p53基因突变的造血干细胞，以及它们在患者疾病进展期间的行为。

研究团队分析了患者捐赠的细胞，他们发现，来自更容易患白血病的患者的p53基因突变细胞显示出与炎症过程相关的基因的激活。然后，研究团队在小鼠模型中证实，当小鼠遭受炎症时，携带p53基因突变的细胞数量会增加。

接下来，研究团队检测了正常和突变型造血干细胞中炎症的典型效应。他们发现，p53基因突变的造血干细胞产生的白细胞更少，而且对细胞死亡具有抵抗力，而细胞死亡通常是由炎症引起的。这使得突变型造血干细胞“赢得比赛”，导致血液中p53基因突变细胞的数量何比例增加。

该研究还发现了血液干细胞在受到炎症刺激时如何保持其基因组完整性的。他们发现，p53基因突变改变了细胞对其DNA损伤后做出反应的方式，使它们无法有效地修复这些遗传错误，而其中一些错误帮助它们生长得更快，并促进癌症发展。

论文第一作者 Alba Rodriguez-Meira 博士表示，总的来说，这些发现为遗传缺陷和炎症如何在血液癌症的发展中相互作用提供了宝贵见解。重要的是，这项研究为p53基因突变的白血病和许多其他癌症类型的早期检测和开发新的治疗方法铺平道路，从而帮助改善癌症患者的结局。

论文通讯作者 Adam J. Mead 教授表示，我为这项工作感到非常自豪，它说明了前沿的单细胞技术可以为人类疾病提供新的见解。癌症中炎症和遗传进化之间的联系具有广泛意义，接下来的挑战是确定我们如何干预这一过程，以更有效地治疗甚至阻止与癌症进展相关的炎症。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01480-1

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