仅对甲氧西林耐药的金葡，为什么要算多重耐药菌？

作者：邹林(佛山市第二人民医院)

审核：蓝雪0816/海燕

不论是感控人员，还是微生物专业老师或者是抗菌药物管理的老师，对多重耐药菌的概念已经烂熟于心、倒背如流了。但是，在实际工作中有一些问题往往不是按照概念来呈现的，这就让人很纠结。比如，多重耐药菌的概念中明确说明，对三类或三类以上的抗菌药物耐药(含中介，下同)的情况才属于多重耐药菌。为什么仅对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌就被称为多重耐药菌呢？这个问题一直困扰着相当一部分老师。下面就把这个事情捋一捋，相信您会豁然开朗。

一、先了解一下抗菌药物的分类

《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南》中对多重耐药菌的定义是“对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌”。国家卫生计生委印发的抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)中，我国监控的抗菌药物主要有以下26类：(1)青霉素类；(2)头孢菌素类；(3)头霉素类；(4)β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂；(5)碳青霉烯类；(6)青霉烯类；(7)单环β-内酰胺类；(8)氧头孢烯类；(9)氨基糖苷类；(10)四环素类；(11)甘氨酰环素类；(12)氯霉素；(13)大环内酯类；(14)林可酰胺类；(15)利福霉素类；(16)糖肽类；(17)多黏菌素类；(18)环脂肽类；(19)噁唑烷酮类；(20)磷霉素；(21)喹诺酮类；(22)磺胺类（叶酸代谢抑制剂）；(23)呋喃类；(24)硝基咪唑类；(25)抗分枝杆菌药和(26)抗真菌药。其中青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环β- 内酰胺类、氧头孢烯类和β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂类等七类抗菌药物均属于β-内酰胺类抗菌药物。

所有的抗菌药物中，对葡萄球菌属有抗菌作用的抗菌药物包括：(1)青霉素类；(2)头孢菌素类；(3)头霉素类；(4) β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂；(5)碳青霉烯类；(6) 单环β-内酰胺类；(7)氧头孢烯类；(8)氨基糖苷类；(9)四环素类；(10)甘氨酰环素类；(11)氯霉素；(12)大环内酯类；(13)林可酰胺类；(14)利福霉素类；(15)糖肽类；(16)环脂肽类；(17) 噁唑烷酮类；(18)磷霉素；(19)喹诺酮类；(20)磺胺类；(21)链阳菌素(奎奴普丁/达福普汀在国外投入临床使用，国内各大医院较少使用)；(22)夫西地酸和(23)抗MRSA的头孢菌素（头孢洛林，国内未投入使用）等。

二、复习多重耐药菌的定义

《MDR、XDR、PDR多重耐药菌暂行标准定义——国际专家建议》建议对培养出的葡萄球菌属进行下表中抗菌药物的药物敏感实验。见下表：

附表：葡萄球菌属进行药物敏感实试验的抗菌药物种类

说明：对苯唑西林或头孢西丁两者之一耐药可代表对所有其他β-内酰胺类抗生素（包括头霉素类）耐药。

根据MRSA的概念和临床意义，MRSA对除了五代头孢菌素外的所有β内酰胺类耐药。因此，根据我国多重耐药菌的定义，MRSA对至少7类抗菌药物耐药，符合我国多重耐药菌的定义标准。在国际上，我国抗菌药物中7类β-内酰胺类抗生素被归为一类，叫抗葡萄球菌的β-内酰胺类（见表1）。多重耐药葡萄球菌的标准有两个：(1)只要是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）就可以定义为MDR。回答了本文的疑问！(2)对表1中17类抗菌药物中3类或3类以上（每类中的1种或1种以上）抗菌药物耐药。这是严格意义的多重耐药菌的定义。所以，对苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌就是多重耐药菌。

三、金葡菌药物敏感试验抗菌药物的演变

微生物室对MRSA的耐药表型筛选方法经历了三个阶段：第一阶段 ：甲氧西林刚用于临床时，实验室用甲氧西林进行药敏试验来筛选，故命名为“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”（MRSA）；第二阶段：研究发现甲氧西林不稳定，用苯唑西林进行药敏试验更稳定。实验室逐渐使用苯唑西林来筛选，故部分文献以“耐苯唑西林金黄色葡萄球菌”（ORSA）命名；第三阶段：进一步研究发现在判断MRSA时，头孢西丁比其他药物敏感性和特异性更好，实验室逐渐开始用头孢西丁来筛选MRSA。但是，也没有使用“耐头孢西丁金黄色葡萄球菌”这样的名称。

四、耐甲氧西林金葡菌“笑”到了最后

文献《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的名与实》显示：1940年代，青霉素应用于临床，金黄色葡萄球菌几乎全部敏感。但耐药很快出现，因为该菌产生了质粒介导的β-内酰胺酶。1960年代，甲氧西林、苯唑西林、奈夫西林等耐β-内酰胺酶青霉素用于临床，暂时缓解了这种局面。但很快对耐β-内酰胺酶青霉素耐药的菌株也在欧洲出现，给临床上金葡菌感染的治疗提出新的挑战。

苯唑西林和甲氧西林同属于青霉素类抗生素中的耐青霉素酶青霉素。甲氧西林为第一个应用于临床的耐青霉素酶的青霉素，由于其抗菌活性不强，疗效不甚满意，不良反应较多，逐渐被淘汰，国外也较少生产和应用，逐渐被苯唑西林所替代。实验室进行金黄色葡萄球菌抗菌药物敏感试验也逐渐改为苯唑西林，但是对苯唑西林耐药菌株（ORSA）的称呼没有随之改变，而是沿用了耐甲氧西林金葡菌（ MRSA）的称呼，耐苯唑西林金葡菌与耐甲氧西林金葡菌的临床意义也完全相同，因此，即使是对苯唑西林耐药的金葡菌，也称之为耐甲氧西林金葡菌了，即ORSA=MRSA。不论是 MRSA 还是ORSA，都是指对除了五代头孢菌素外的所有β-内酰胺类耐药，临床确诊MRSA感染时，不用β-内酰胺类抗菌药物（除五代头孢菌素）治疗。同样，实验室用头孢西丁进行金葡菌药物敏感试验，即使对头孢西丁耐药，也没有人报耐头孢西丁金葡菌，同样报耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。这种约定俗成也算是一种传承吧！

由于每种（或者属或者科）细菌需要进行敏感试验的抗菌药物种类不同，所以不同的多重耐药菌对抗菌药物耐药的种类不完全相同，具体到培养出的细菌是不是多重耐药菌，应由微生物老师根据相关规范、指南或标准进行判断。

五、MRSA的耐药现况

在临床工作中，MRSA不仅仅对除了五代头孢菌素外的所有β-内酰胺类耐药 ，还对氨基糖苷类、磷霉素、夫西地酸、酮内酯类、林可酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类、利福平、四环素类、甲氧苄啶磺胺耐药，但耐药率各不相同。从CHINET 2022年全年细菌耐药监测结果可以看到，MRSA对利福平、磷霉素、庆大霉素、环丙沙星、克林霉素、红霉素等等都有不同程度的耐药。

下面分享三个MRSA的药敏试验报告：

案例一：

说明：此株MRSA除了五代头孢菌素外的所有β内酰胺类耐药，还对磺胺类（叶酸代谢抑制剂）耐药。

案例二：

说明：此株MRSA除了五代头孢菌素外的所有β内酰胺类耐药，还对喹诺酮类耐药。

案例三：

说明：此株MRSA除了五代头孢菌素外的所有β内酰胺类耐药，还对氨基糖苷类，喹诺酮类，林可酰胺类，大环内酯类耐药。

小 结

仅对苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌，即为MRSA。MRSA是多重耐药菌，不仅仅对苯唑西林耐药，还对其他所有青霉素类和头孢类（不包括第五代头孢菌素）、头霉素类、单环类及含酶抑制剂的β内酰胺类抗生素均耐药，包括碳青霉烯类抗生素也耐药。同时还对氨基糖苷类、磷霉素、夫西地酸、林可酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类、利福平、四环素类、磺胺类（叶酸代谢抑制剂）耐药，但耐药率各不相同。所以，仅对甲氧西林（实际上是苯唑西林）耐药的金黄色葡萄球菌，对多类抗菌药都耐药，是名副其实的多重耐药菌。

参考文献

[1] 李春辉,吴安华. MDR、XDR、PDR多重耐药菌暂行标准定义——国际专家建议[J]. 中国感染控制杂志,2014,01:62-64

[2] 多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南(试行)[J]. 药物不良反应杂志,2011,02:108-109.

[3] 国家卫生计生委印发抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)[J]. 中国医药生物技术,2015,05:477.

[4] 宁永忠,张捷. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的名与实[J]. 中国误诊学杂志,2008,32:7827-7829.

封面图片来自网络

图文：王小虾

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