【学术前沿】Cell Regen | 细胞介导的细胞外基质降解作为抗纤维化策略的新兴工具

Review | Published: 1 September 2023

细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的过度沉积是纤维化组织的一个重要病理特征，而ECM的降解在纤维化消退过程中不可或缺。具有ECM降解能力的细胞已成为纤维化疾病的一种新兴治疗工具。

近日，清华大学医学院杜亚楠课题组在Cell Regeneration上发表了题为“Cell mediated ECM-degradation as an emerging tool for anti-fibrotic strategy”的综述文章，系统性总结了ECM降解相关的酶，阐释了ECM的降解机制，同时概述了具有降解能力的细胞及其降解能力的表征方法；回顾了目前利用细胞降解ECM治疗纤维化疾病的研究；进而讨论了基于具有ECM降解能力细胞的临床转化潜力。

纤维化源于不同类型组织损伤引起的ECM过度沉积，从而导致器官功能障碍。在纤维化组织中，成纤维细胞被持续激活，并产生大量的ECM。ECM合成和降解之间的不平衡导致了ECM的沉积，而基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）和组织金属蛋白酶抑制剂（Tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP）之间的失衡进一步加剧了纤维化进程。

体内可以降解ECM的酶主要有三类：MMP、纤溶酶和组织蛋白酶，其中MMP发挥主要作用。MMP可以降解胶原蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白等多种ECM组分，按照底物可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解素（stromelysins）和基质溶解因子（matrilysins）。TIMP可以与MMP结合并抑制其活性，从而在体内调控MMP的ECM降解能力。

ECM的体内机制分为胞外途径和胞内途径。在胞外途径中，ECM组分与相应的酶特异性结合，然后在酶的催化作用下完成降解；在胞内途径中，ECM组分被内化至细胞内并在溶酶体中被降解。

ECM降解机制

可以降解ECM的细胞种类繁多，主要包括成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肿瘤细胞。检测细胞的ECM降解能力可以通过qPCR、western blot或明胶酶谱法检测相关酶的表达水平，也可以通过表征ECM组分在与细胞共孵育后的变化，如使用荧光标记的底物、检测羟脯氨酸含量或使用胶原蛋白杂交肽染色。

检测细胞的ECM降解能力的方法

现有的抗纤维化研究通常集中在促进组织细胞的增殖或抑制成纤维细胞的活化，而在抗纤维化治疗中需要考虑到沉积的ECM对组织修复的阻碍。具有降解ECM能力的细胞已成为沉积ECM的一种重要治疗工具，在到达纤维化器官后不断释放蛋白酶（MMPs等）降解ECM，促进纤维化的恢复。

具有ECM降解能力的细胞治疗纤维化疾病

当然，具有ECM降解能力的细胞应用于临床治疗还存在诸多限制。比如ECM的组分复杂并且存在交联，降解ECM的细胞在体内可能不具备降解多组分ECM和交联ECM的能力；避免对非纤维化组织的损害和ECM降解后的组织再生等安全性问题也需要在实际应用中着重考虑。文章在最后提出，使用细胞衍生囊泡代替细胞在体内实现ECM降解功能，具有免疫原性低、更易穿过纤维化组织等众多优点，留给研究者巨大的研究空间。

–

原标题：《【学术前沿】Cell Regen | 细胞介导的细胞外基质降解作为抗纤维化策略的新兴工具》

阅读原文