Life Med | 马欣然/徐凌燕/王计秋揭示脂肪衰老干预新靶点

米色脂肪是一种高度可塑性的脂肪，在冷刺激、局部温和热效应和β-肾上腺素信号传导等信号刺激后，通过白色脂肪棕色化转变促进能量消耗和糖脂代谢。在衰老过程中，米色脂肪功能衰退，推动系统性代谢紊乱和代谢性疾病进程。骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic proteins, BMPs) 在多种生理和病理进程中发挥重要作用。其中，分泌蛋白BMP7已被证明可以促进脂肪生成和激活脂肪代谢，抵抗饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。然而，BMP7在脂肪衰老进程中的作用，以及脂肪组织内的主要细胞来源和具体调控网络，尚不清楚。

近日，华东师范大学生命科学学院马欣然、徐凌燕课题组联合上海交通大学医学院附属瑞金医院的王计秋课题组，合作在Life Medicine杂志以Letter形式在线发表了题为BMP7 derived from DPP4+ cells in beige fat ameliorates age-associated metabolic dysfunction的文章。利用单细胞测序、生化细胞、代谢监控等技术，揭示BMP7来源于米色脂肪组织中的DPP4+细胞，并受转录因子Emx2调控，通过与前体和成熟脂肪细胞对话，抵抗脂肪衰老的作用和机制。本研究为靶向Emx2-Bmp7调控轴和DPP4+细胞亚群治疗脂肪衰老提供了理论基础。

研究人员首先发现衰老米色脂肪组织中Bmp7表达下降，提示其参与脂肪衰老进程。在衰老小鼠的米色脂肪过表达BMP7能够回复脂肪组织增殖、成脂和产热相关基因表达，并显著改善米色脂肪纤维化等衰老表型。同时，BMP7脂肪过表达提高机体胰岛素敏感性，降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平，改善衰老引起的系统性代谢紊乱。

接下来研究人员发现米色脂肪血管基质组分 (SVF) 中BMP7的表达高于成熟脂肪细胞。通过单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 系统分析年轻和衰老小鼠米色脂肪组织中SVF细胞亚群变化，揭示Bmp7特异性来源于脂肪前体干细胞DPP4+亚群。并阐明DPP4+细胞中特异性表达的转录因子Emx2可以通过结合Bmp7增强子的TAATT元件，调控Bmp7的转录活性的作用机制。利用细胞共培养实验等确证DPP4+细胞通过旁分泌BMP7促进脂肪前体细胞增殖和分化，以及成熟米色脂肪细胞产热基因程序。然而衰老小鼠中DPP4+细胞数量以及Emx2-Bmp7轴受损，导致BMP7表达和分泌下降，引发脂肪衰老。

DPP4+细胞中Emx2-Bmp7轴参与脂肪衰老与代谢紊乱

综上所述，研究人员通过对年轻和衰老小鼠米色脂肪SVF单细胞测序的系统研究和分析，揭示关键抗衰老因子BMP7的分泌来源及上下游调控机制，阐明DPP4+细胞通过Emx2-Bmp7轴调控BMP7与脂肪前体细胞及成熟脂肪细胞对话，抵抗脂肪衰老，维持代谢稳态。本研究提供了脂肪组织内部多细胞亚群对话调控代谢的研究范式，并为靶向Emx2-Bmp7调控轴和DPP4+细胞亚群抵抗脂肪衰老和代谢紊乱提供了理论基础。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad025

引用本文：

Mingwei Guo, Jun Zhang, Ying Ma, Xia Wu, Jing Yao, Dongmei Wang, Jin Qiu, Peng Lu, Banru Chen, Jiqiu Wang, Lingyan Xu, Xinran Ma, BMP7 derived from DPP4+ cells in beige fat ameliorates age-associated metabolic dysfunction, Life Medicine, 2023;, lnad025, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad025