南方医科大学南方医院团队研究发现：靶向肿瘤相关巨噬细胞 恢复抗肿瘤免疫力

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作者：Sophia

导读：检查点免疫疗法释放了肿瘤的T细胞控制，但被免疫抑制的骨髓细胞抑制。跨膜蛋白MS4A4A在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中选择性高表达。本研究，我们旨在揭示MS4A4A TAMs在调节肿瘤细胞免疫逃逸中的作用，并开发针对TAMs的新治疗策略，以提高免疫检查点抑制剂（ICI）在结直肠癌中的疗效。

近日，南方医科大学南方医院普外科李国新、邓海军教授团队在国际顶尖的胃肠病学期刊《GUT》（中科院SCI分区小类1区）上在线发表了题为“Targeting MS4A4A on tumor-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumor immunity”的原创科研论著。该研究结果首次揭示了MS4A4A+ TAMs在调控肿瘤免疫逃逸中所发挥的关键作用，为理解TAMs在调节抗肿瘤免疫中的作用提供了新的视角；并且，该团队研发了一种抗MS4A4A单抗（已申请国家发明专利），首次探讨了MS4A4A阻断对免疫检查点抑制剂的增敏作用，为开发结直肠癌免疫治疗联合策略提供了新的方向。

https://gut.bmj.com/content/early/2023/07/28/gutjnl-2022-329147

研究背景

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免疫疗法的出现开创了癌症治疗的新时代。尽管如此，在结直肠癌（CRC）患者中，免疫治疗的获益尚有未满足的临床需求。目前，只有错配修复缺陷或微卫星不稳定性高（MSI-H）CRC的亚组才能从免疫检查点抑制剂（ICIs）中受益。然而，MSI-H CRC仅占所有CRC病例的15%。在晚期结直肠癌中，比例更低，仅占4~5%。因此，仍然迫切需要进一步扩展CRC免疫治疗，以造福更广泛的患者群体。

肿瘤微环境（TME）是肿瘤免疫治疗耐药性的重要介质。许多研究表明，TME中的各种免疫抑制细胞与免疫治疗耐药性密切相关。例如，骨髓细胞可以通过直接配体—受体结合、释放可溶性抑制性细胞因子和隔离T细胞必需氨基酸来抑制T细胞功能。因此，缓解TME中的免疫抑制是提高免疫治疗效果的重要手段。

巨噬细胞是结直肠癌中观察到的最丰富的免疫细胞之一，浸润TME的那些通常被定义为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。高TAM密度与几种癌症的预后不良相关，但其在CRC中的作用存在争议。 一项研究发现，CD68 TAM 浸润肿瘤前部与 CRC 患者生存率的提高有关。然而，在另一项研究中，CD68 TAMs密度并不是重要的预后生物标志物。这种相互矛盾的数据归因于巨噬细胞的高可塑性。TAM可以向促炎M1或抗炎M2表型两极分化。然而，肿瘤中的TAM通常被肿瘤细胞适应并向M2表型极化。此外，M2-TAM通过多种机制抑制细胞毒性T细胞。M2-TAM发挥免疫抑制作用的最重要途径是诱导T细胞衰竭。当T细胞耗尽时，它们显示出增殖潜力的丧失，效应功能的降低和改变以及抑制受体（IRs）的共表达增加。如何抑制或逆转TME中的T细胞耗竭是一个需要深入研究的问题。

研究进展

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本研究，我们发现抗MS4A4A治疗联合抗PD-1治疗在抑制小鼠CRC生长方面具有协同作用。此外，我们发现这种联合治疗方式即使在肿瘤很大时也能显著延缓肿瘤生长。此外，当抗MS4A4A / PD-1治疗与RT联合使用时，我们发现大的CRC肿瘤显示出显著的消退。我们的研究结果表明，靶向巨噬细胞MS4A4A具有作为CRC联合免疫治疗的新靶点的潜力。

靶向肿瘤相关巨噬细胞MS4A4A以恢复CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫

CD20/MS4A1与MS4A4A属于同一家族，在人B细胞异常增殖期间维持。一种针对CD20/MS4A1的单克隆抗体已显示出治疗复发性B细胞淋巴瘤的功效。与B细胞中的CD20/MS4A1类似，MS4A4A在人TAM中高度表达，其表达与多种癌症有关。MS4A4A表达也与自身免疫性疾病有关，如多血管炎。因此，MS4A4A被认为是开发治疗性mAb的合适靶标。在这里，我们开发并设计了一种识别小鼠MS4A4A蛋白的抗体，并探讨了这种抗MS4A4A mAb在动物实验中治疗CRC的可行性。值得注意的是，抗MS4A4A治疗在小鼠中没有引起显著的毒性，这表明MS4A4A靶向治疗对癌症治疗是安全的。此外，我们发现MS4A4A在多种癌症的TAM中特异性高表达，这意味着抗MS4A4A疗法可以应用于广泛的肿瘤。

研究意义

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总之，我们的研究结果揭示了MS4A4A TAMs在调节肿瘤免疫逃逸中的关键作用，表明抗MS4A4A治疗可能有效提高抗PD-1治疗的疗效。这些发现为理解TAMs在调节抗肿瘤免疫中的作用提供了新的视角，并为开发有效的CRC免疫治疗策略提供了新的方向。

参考资料：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/07/28/gutjnl-2022-329147

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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