实话石说 | 甲氨蝶呤：从抗肿瘤“跨界”到风湿治疗的“明星”老药（下）

编者按

/ 2023.8.18

随着生活水平的日益提升，如何合理用药、健康生活，越来越成为大众关心和重视的话题。黄浦区政协科协界别委员、瑞金医院药剂科副主任、上海市执业药师协会副会长兼药学科普专委会主任委员石浩强，在新浪微博上设立的“石浩强教你合理用药”受到了网友的一致好评，获得了良好的社会反响，粉丝已达127万，成为药师大V。

2022年5月6日开始，石浩强委员在“黄浦政协”微信公众号上开设“实话石说”专栏，旨在更大范围内传播普及合理用药、健康生活的理念和方法。“实话石说”以每周一期的频率，于每周五的公众号内进行推送。

上一期，我们介绍了从抗肿瘤“跨界”到风湿治疗的“明星”老药甲氨蝶呤的前世今生。

实话石说 | 甲氨蝶呤：从抗肿瘤“跨界”到风湿治疗的“明星”老药（上）本期我们来关注甲氨蝶呤的治疗剂量、不良反应和起效疗程，推出第六十三期《甲氨蝶呤：从抗肿瘤“跨界”到风湿治疗的“明星”老药（下）》。

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甲氨蝶呤的治疗剂量

虽然目前甲氨蝶呤的作用机制尚未完全搞清楚，但可以确定的是在一般情况下，低剂量（毫克级）的甲氨蝶呤适用于自身免疫性和炎性疾病，而高剂量（克级）的甲氨蝶呤则常用来治疗各种肿瘤。

2018年中国类风湿关节炎（RA）诊疗指南推荐首选甲氨蝶呤是单用及联合治疗的“锚定”药物。治疗的口服剂量通常为7.5～20mg/周，可根据患者的治疗情况和不良反应情况来进行剂量调整，最大剂量可达25～30mg/周。在使用甲氨蝶呤治疗时，建议每周补充叶酸5mg，从而尽可能减少胃肠道的不良反应，一般在服用甲氨蝶呤24小时后再补充叶酸。

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甲氨蝶呤的不良反应

那既然甲氨蝶呤最初是用于抗肿瘤治疗，是不是毒性非常大，不能长期使用呢？确实，甲氨蝶呤引起的不良反应涉及到多个系统，如肝肾损伤、脱发、口腔溃疡、白细胞减少等。事实上，对于甲氨蝶呤不良反应的担忧也实实在在地限制到了其使用。在国外甲氨蝶呤治疗RA的平均使用率为83%，而我国仅为55.9%。

但有研究表明，在国人使用甲氨蝶呤治疗RA的过程中，小剂量的甲氨蝶呤具有良好的长期耐受性，不良反应中胃肠道的反应发生率相对最高，主要表现为恶心、呕吐，但大多数的患者能够耐受。其次是肝功能损伤，甲氨蝶呤的肝毒性较为令人担忧，引起的停药率也最高，但就目前的情况来看在正常剂量和疗程下，该不良反应还是少见、轻微、可控的。另外，通常认为大剂量的甲氨蝶呤具有肾毒性，而小剂量甲氨蝶呤一般不具有肾毒性，但有研究表明当甲氨蝶呤＞12mg/周时，患者的肾小球滤过率会下降。此外由于甲氨蝶呤主要以原型的方式经肾脏消除，肾功能严重受损的患者使用甲氨蝶呤时可能存在蓄积的问题。血液系统方面，患者出现血小板减少的不良反应较为少见，出现严重的骨髓抑制而导致停药的情况也很少见，仅约12%的患者应用甲氨蝶呤后可出现轻度的白细胞或血小板下降，但为可逆反应，即停药后可以逐渐缓解。

科学、合理的的做法是：在使用甲氨蝶呤治疗前应当进行血常规、肝肾功能、乙肝病毒及肺部影像学检查，治疗开始后定期检查血常规、肝肾功能，尽可能避免不良反应的发生和发展。

此外，甲氨蝶呤具有明确的致畸性，对于备孕的男女双方，在受孕前至少3个月均需停用甲氨蝶呤。妊娠期、哺乳期妇女应避免使用甲氨蝶呤。

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甲氨蝶呤的起效疗程

值得注意的是，甲氨蝶呤在治疗RA时需要服用一段时间才能起效，也就是说并不是立即出现疗效的，存在不应期。指南一般建议至少使用甲氨蝶呤3个月以上无效时再考虑联合其他药物或者更换药物。经典巨著《凯利风湿病学》指出，规律使用甲氨蝶呤6个月可达到最大疗效，而3个月时可预测其是否有效。

综上，甲氨蝶呤无疑是人类历史上的“明星”老药之一，但它的适应症与最初的临床意图已经大相径庭。虽然甲氨蝶呤最初是作为抗癌药物被开发的，但已是目前治疗类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、银屑病的一线药物。

此外，因其有效的抗炎和免疫调节活性和可控的不良反应，在炎性肠病、多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病和移植中都有所应用。近几年来，科学家们对于甲氨蝶呤在治疗病毒介导的关节炎方面的研究也有很大进展。

下期我们将继续为大家带来精彩的推文，请大家继续多多关注。您的合理用药需求，就是我们撰文的源动力！帮助他人，提升自我！

作者简介

石浩强，黄浦区政协委员；上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任；副主任药师。上海市执业药师协会副会长、理事；上海市执业药师协会药学科普专业委员会主任委员；上海市执业药师协会使用专业委员会常务委员；上海市药学会科技传播专委会委员；中国非公立医疗机构协会信用与能力评价专家库专家；上海市社会医疗机构协会药学分会副会长；上海市社会医疗机构协会医疗质量与安全专家委员会委员；上海市科学技术普及者协会会员；上海市科普作家协会会员；黄浦区科普志愿者协会理事长；黄浦区医学会药事质控专家组成员；黄浦区科协委员；黄浦区红十字会理事。《中国临床医师杂志》、《中国医刊》编委，《中国医药工业杂志》审稿专家。

插图（原创）：王芳漫画工作室

原标题：《实话石说 | 甲氨蝶呤：从抗肿瘤“跨界”到风湿治疗的“明星”老药（下）》

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