追问｜“不可成药”靶点被攻克了？《科学》展示小分子药新策略

·“很多年前科学家就开始了对不可成药靶点的研究，也有很多类似药物进入了临床试验阶段。虽然这项研究的概念和手段不算是原创，但是要实现这样的结果，特别是针对一个突变蛋白的激活态，其实需要经过大量深入严谨的工作。”

当地时间8月17日，《科学》（Science）杂志发文称，美国精准肿瘤学医药企业Revolution Medicines和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Cente）的科学团队展示了使用小分子药物靶向“不可成药”靶点的新策略。

KRAS蛋白曾经是著名的“不可成药”靶点。在这项研究中，科学家们试图开发针对激活状态的KRAS G12C突变体的抑制剂。最终，他们开发了基于化合物RMC-4998的激活态KRAS G12C分子胶抑制剂——RMC-6291。

目前，RMC-6291已进入1/1b期临床试验，正在携带KRAS G12C突变体的实体瘤患者中评估其安全性并进行剂量优化，最初的研究将聚焦于非小细胞肺癌患者，并可能包括结直肠癌患者。

在本次实验中，研究人员将注意力放在一个名为CYPA的分子伴侣蛋白上，CYPA最初作为免疫抑制药物环孢菌素A（cyclosporin A）的受体被发现。它与环孢菌素A结合之后，能够与钙调磷酸酶（calcineurin）形成复合体并抑制磷酸酶活性。有趣的是，CYPA或环孢菌素A并不能独自与钙调磷酸酶结合。这一作用揭示了分子胶的作用机制——小分子药物可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起来产生活性。

基于这一发现，研究团队尝试对与CYPA结合的天然产物进行改造，经过多轮基于结构的化合物优化，研究人员发现了名为RMC-4998的候选分子胶化合物。

论文作者指出，CYPA与激活状态下KRAS G12C突变体结合的界面包含了多个氨基酸之间的相互作用，这种作用机制让分子胶药物能以更高的选择性靶向抑制KRAS G12C的活性。而且，由于分子胶介导的相互作用，药效更不容易因为KRAS G12C或CYPA蛋白上出现的基因突变而受到抑制，这意味着针对RMC-4998和RMC-6291的耐药性突变更难产生，因此它们在临床应用中可能表现出更持久的疗效。

同期发布的评论文章指出，这种结合结构生物学、理性设计和医药化学的设计方法，与高通量筛选相结合，有望更快开发分子胶疗法，靶向多种“不可成药”靶点。

这并非医学界第一次打破KRAS不可成药“魔咒”。此前，科学家曾发现KRAS G12C突变体的半胱氨酸可以被共价小分子药物靶向，这一突破最终带来了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的两款KRAS抑制剂——sotorasib和adagrasib，用于治疗至少接受过一种前期全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不过这些抑制剂均靶向KRAS G12C突变体的失活状态，而且患者可能在接受治疗后产生耐药性。

在清华大学、比尔及梅琳达·盖茨基金会和北京市政府共同发起成立的独立运营、非营利性全球公共卫生与药物创新机构——全球健康药物研发中心（GHDDI）主任、清华大学药学院创院院长丁胜看来，此项研究的意义在于工作量大、投入大，研究手段严谨深入。“其实很多年前科学家就开始了对不可成药靶点的研究，也有很多类似药物进入了临床试验阶段。虽然这项研究的概念和手段不算是原创，但是要实现这样的结果，特别是针对一个突变蛋白的激活态，其实需要经过大量深入严谨的工作。”丁胜表示，实际上并非所有分子设计都能做到概念和手段都十分清晰，这就需要不断做出调整和更改，且该实验由制药公司牵头主导，所以投入比一般学校的实验室更多。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士周叶斌向澎湃科技解释，传统小分子药物往往是直接激活或抑制一个蛋白质，这只能适用于部分靶点，也就带来了“不可成药靶点”的概念。KRAS是经典的不可成药靶点，因为它作为一个激酶和底物，结合能力非常强，传统小分子根本没法插足。但KRAS G12C的突变，让KRAS出现了传统小分子能成药的氨基酸位点，这也是多个现在上市以及在研的KRAS药物的成药机理。不过，周叶斌也表示，这仍然是一种偶然获得的成药可能。要让更多不可成药靶点成药，就需要超越传统小分子制药技术。

据周叶斌介绍，现在比较热门的技术有两种，一种是PROTAC双头分子，它一头和靶点结合，另一头和降解蛋白质的蛋白酶结合，能专门把某个蛋白降解掉，而不需要小分子直接抑制某个蛋白。另一种就是此实验中采用的分子胶技术，这类小分子可以把两个蛋白结合起来，产生新的作用。比如在此研究中，分子胶把KRAS和另一种蛋白绑在一起，就阻断了KRAS本身的功能。

“PROTAC和分子胶目前都还在验证阶段。最缺一个成功药物来证实这两个技术的可行性和有效性。同时，从应用前景来说，这类新技术都可以看作一种全新的制药方式，如果能有一个药物验证成功，就有可能打开一个全新的制药方法，也能帮助我们大概确定适合这些技术的靶点特征，会大大扩展潜在的新药研发可能。”周叶斌说。