白芳 | 计算机与药物碰撞出生命科学的新生机

见到上海科技大学免疫化学研究所研究员白芳时，她刚刚从新冠病毒的侵扰中恢复，虽然嗓音还有些沙哑，但她十分清楚自己的科研使命，早早便恢复了工作：指导学生、分析数据、确立下一阶段的研究目标……作为上海科技大学生命科学与技术学院助理教授、信息科学与技术学院特聘教授及美国莱斯大学访问教授，她担负着多个院系的科研、教学或服务任务，把井井有条的科研日常当成了自己生活的主旋律。听着她对计算机辅助药物设计领域满怀激情的介绍，仿佛科研一线的工作场景正在眼前徐徐展开……

木铎金声树风骨

据白芳介绍，计算机辅助药物设计的发展阶段起始于20世纪60年代，最初是由美国的科温·汉施（Corwin Hansch）教授提出的定量构效分析方法。而到了21世纪初，基因组学、蛋白质组学、生物信息学的发展提供了大量潜在的疾病靶标，药物设计正式进入生物学驱动的后基因组时代。2010年以来，系统生物学得到迅速发展，这进一步启发了网络药理学、系统药理学等新概念的诞生，为复杂疾病的精准治疗带来了希望。而白芳便是在这个时候正式投身入这一研究领域的。

可以说，白芳是幸运的。生而逢时，科技的飞速发展为她及其他生命科学领域的相关从业者提供了大有可为的广阔天地，特别是人工智能技术的兴起，为药物研发领域带来了前所未有的契机。药物研发工作从始至终都是一个高投入、高风险却低产出的行业。一款可以推及千家万户的新药，其开发时间就算保守估计也需要10年以上，投资成本更是难计其数。不过也正是这种局面赋予了白芳不懈探索与拼搏的动力，进而得以形成了自己的科研责任观——勤朴忠诚、持之以恒。

▲白芳

在与白芳的交流中，听到最多的话是“时间不够用，技术发展太快”，这是她迫切工作的原动力所在，也是她潜心科研工作的生动反映。在多年的求学与工作中，她一直恪守初心，将加速药物研发效率、提高成功率与可靠性奉为圭臬，目前已在蛋白质-蛋白质互作预测与调控研究，新分子实体药物（靶蛋白降解剂小分子，如PROTAC分子等）的设计与药效预测方面多有成绩，在《美国科学院院报》（PNAS）、《自然·通讯》（Nature Communications）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）、《化学科学》（Chemical Science）等学术期刊上以通讯作者或者第一作者等身份发表学术论文50余篇。而更难能可贵的是她的谦逊与清醒：“做人做事做学问，是有顺序的。这是我的恩师蒋华良院士教诲我的道理，这让我受益匪浅，因此我的进步大半要归功于他。我遇到了一名好老师，一名循循善诱的人生领路人。”

蒋华良院士留给世人最后的定格是抗新冠病毒候选新药VV116会议，这位坚守到最后一刻的科学巨匠对白芳的影响极为深远——不仅在她初出茅庐时为她指明前路，更在她失意沮丧之时以孜孜教诲激发其研究动力，这些令她终生受益的木铎金声让白芳在导师故去后产生了“背后少了一道坚实支撑力量”的缺失感。但哀恸无用，唯有向前，对老师最好的回报方式就是接过科研的“接力棒”，让前人的风骨继续流传在后人心中。于是，她尽快调整，重新起航，全力投入到人工智能与药物研发领域的技术攻关和药物研发应用中，这正是老师生前极其看重的方向。

“药效不足是药物临床研究中失败的主要原因之一，而往往药物体内的药效与药物-靶标结合动力学而非结合亲和力相关，但尚无有效的方法可快速且精准地计算。”攻读博士学位时，白芳便针对这一难题开展攻关，她结合蛋白质折叠能量全景图理论与化学反应过渡态理论，发展了准确预测药物-靶标结合热力学与动力学性质的新方法。这一方法的主要计算模块——iFitDock此后也被华为云大规模筛选平台引进作为核心模块组件。利用这一计算方法，她先后与国内多个研究团队展开紧密合作，成功助力抗阿尔茨海默病（AD）候选药物氟诺哌齐（DC511020）和靶向DHODH候选抗病毒药物的研发。相关工作的完成，不仅让她坚定了以药物设计为研究领域的决心，也同时让她的博士后导师、美国科学院院士何塞·N.奥努奇（José N.Onuchic）对其青眼有加，进而邀她赴美开展生物物理博士后的训练。

在科研上，白芳没有辜负导师的期望，正在蜕变为一颗冉冉升起的新星，而在教学方面，她加盟上海科技大学后也成为一股中坚教学力量，担任多门本科与研究生重点交叉前沿课程的任课教师，如“基于AI的药物设计”“生物医学统计”“生物统计”“信息学导论”“多尺度成像与结构生物学”等，致力于潜心培养我国下一代生物医学学科的交叉复合型人才。此外，由于《人工智能与药物设计》相关书籍国内尚属空白，她便与国内外领域内的同仁共同努力，编撰了同名专著，有望于今年发售，为领域内学生培养提供重要基础材料。一朝沐杏雨，一生念师恩。白芳的成长还在继续，我国计算机辅助药物设计的未来也同样方兴未艾。

积跬步以至千里

计算机辅助药物设计是一门多学科交叉的研究领域，须将计算机科学与化学、药学、生物、数学和物理等多门学科互相融合，建立药物分子作用机制预测和模拟、药效评价等计算模型，进而渗透到药物研发的各个环节。但每每谈及自己的跨学科学习经历，白芳心中总有一块“阴影”挥之不去——2005年前后，刚进入大连理工大学化学工程与工艺（英语强化）专业就读的她在化学实验中接连两次失败受挫，这在对自我要求极为严格的她而言，成了上帝为其关闭动手实验之门的“佐证”，让她沮丧了很久。不过庆幸的是，她很快发现了专属自己的“明窗”。计算机C语言考试中，她成了班里为数不多的一次通过的学生之一。她没有罔顾这份天赋，开始在学识的“宽度”上踔厉奋发。“我经常去我们学校计算机专业旁听专业课，把能听的都听完了。加上自学，应该是学完了所有计算机专业的重要课程，我也报考并一次性通过了国家软件设计师资格证。”而在专业课上，她吃了一堑，也长了智慧，开始越发注重对自身专注力和严谨性的训练与培养。二者双管齐下，再加之顺应时代潮流，她便距离“人工智能+药物设计”的前沿领域越来越近。

药物研发领域有一系列瓶颈制约或技术空白，尤其是蛋白质-蛋白质互作体系的调控剂的研发方法、新药物分子实体靶标嵌合体（PROTACs）分子的理性设计技术等。蛋白质-蛋白质互作界面缺乏成药性特征位点，一直被认为是不可成药性靶标，如何预测互作界面、挖掘成药性位点并设计高活性调控剂是药物研发领域的极具挑战的议题。可劫持泛素化-蛋白酶体途径，“黏合”疾病靶标以形成稳定蛋白质-蛋白质互作体系的新分子药物实体PROTAC分子的设计计算方法几乎空白。于是，为解决这一个个困境，白芳及其课题组结合多种技术，发展新算法，先后发展了蛋白质-蛋白质互作预测、可药性位点挖掘与调控剂设计方法Fd-DCA和PPI-Miner等，并与美国、以色列和国内的多名科学家合作，成功解析了20余对关键的蛋白质-蛋白质互作体系的分子作用机制，并拓展到分子胶水（另一类降解剂分子）体系的应用。近期他们又结合大数据挖掘技术与人工智能算法，开发出PROTAC分子的第一个药效预测方法DeepPROTACs，这一方法发表3个月内得到7个国家400多个用户的广泛使用。值得一提的是，应用推广上，白芳同样有自己的布局：目前，她发展了数十个药物设计软件或方法，涉及药物靶标发现、先导化合物发现与优化等关键药物研发步骤，并且将绝大部分在自己的课题组网站公开，供业界免费使用。“药物研发是一个极其复杂的过程，不可能毕其功于一人，大家都来添砖加瓦，我国的药物设计研究之路便能被铺陈得更宽阔、更长远。”

如今，白芳团队在药物研发流程绝大部分环节中收获了扎实可靠的计算方法，且成果多数已被相关学术平台报道，也不乏大型制药公司的垂询及使用，但她却表示这些方法中或多或少仍存在不足之处。不积跬步无以至千里，下一步，她将带领学生不断对这些方法进行迭代更新，为老方法注入新活力，让它们无限趋于尽善尽美。