Science子刊：鲁芳团队发现“肠-视网膜”轴调控青光眼发病的关键机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

青光眼是导致失明的主要原因之一，目前尚无治愈方法，不过有一些治疗方法可以减缓青光眼造成的损害。

青光眼（Glaucoma）是一种神经退行性疾病，以视网膜神经节细胞（RGC）的进行性丧失和视神经损伤为特征，是导致失明的主要原因之一，但目前还没有能够治愈的方法。该疾病的主要危险因素是眼压升高，但其病理生理更为复杂。大多数青光眼治疗策略旨在降低眼压，但这通常不能停止或减缓疾病进展。

之前的研究显示，除了眼压升高之外，T细胞也可能与青光眼造成的损伤有关，但其机到目前仍不清楚。

2023年8月2日，电子科技大学附属四川省人民医院鲁芳教授团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Gut-licensed β7+ CD4+ T cells contribute to progressive retinal ganglion cell damage in glaucoma 的研究论文。

该研究在“肠-视网膜”轴参与调控青光眼发病机制研究方面取得新进展，将肠道免疫细胞（β7+ CD4+ T细胞）与青光眼引起的视网膜损伤联系起来，强调了免疫系统在青光眼等疾病中所起的作用。

在这项研究中，研究团队猜测CD4+ T细胞可能在这青光眼中发挥作用。T细胞和其他循环免疫细胞通常被拒绝进入视网膜。因此，一个关键的问题是眼压升高诱导的T细胞如何通过血视网膜屏障（BRB）。最近的一项假说是，青光眼神经损伤需要CD4+ T细胞暴露于肠道微生物群中。肠道内容物提取物可以交叉激活CD4+ T细胞与视网膜特异性T细胞受体，然而，其潜在的分子和细胞机制在很大程度上仍然未知。

研究团队首先测试了519名青光眼患者的血液样本，发现那些CD4+ T细胞水平较高的青光眼患者眼睛受到的损伤更大。

接下来，研究团队发现，在小鼠模型中，CD4+ T细胞在肠道中表达整合素β7——这是一种由ITGB7基因编码的蛋白质。此外，CD4+ T细胞在肠道中被重新编程，使它们能够利用整合素β7进入视网膜，并在通过血液运输时攻击视网膜神经节细胞。具体来说，β7+ CD4+ T细胞可诱导视网膜微血管内皮细胞表达肠道特异性血管地址分子MAdCAM-1，并通过β7+ 与MAdCAM-1结合，实现跨血管内皮迁移、浸润视网膜。

β7+ CD4+ T细胞进入视网膜的示意图

为了更多地了解CD4+ T细胞和青光眼损伤之间的关系，研究团队给小鼠模型注射了抗体以阻止细胞与MAdCAM-1的结合，结果显示，外周阻断β7+以及眼局部抑制MAdCAM-1，均可有效减少眼睛的炎症和视网膜的损伤。

该研究揭示了青光眼外周的β7+ CD4+ T细胞会优先归巢到肠道，并且肠道环境教育是T细胞获得靶向损伤视网膜能力所不可或缺的环节。基于近年来针对β7+/MAdCAM-1单抗的临床研发应用，该研究提示针对肠-视网膜轴的干预，有望为延缓青光眼神经损伤提供新的思路和靶点。

论文链接：

http://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg1656

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