欧盟确认缬沙坦原料药所含致癌物系变更工艺后产生的意外杂质

药物警戒快讯 2018年第8期

（总第184期）

美国更新含缬沙坦药品的召回信息

2018年7月19日，美国食品药品管理局（FDA）网站发布公告，向医务人员和消费者更新含缬沙坦药品的召回信息。

本次召回的药品使用了中国浙江华海药业生产的缬沙坦原料药。该原料药含有N-亚硝基二甲胺（NDMA），此意外杂质的产生可能与生产工艺变更有关。一定水平的NDMA可能已存在于含缬沙坦药品中长达四年。

目前，美国有3家企业正自主召回使用NDMA污染原料药生产的含缬沙坦药品。鉴于调查仍在进行中，召回列表可能会发生变化，美国FDA后续将根据进展情况及时更新。正在自主召回的企业和召回产品如下：

·Teva Pharmaceuticals USA，标签标注为Major Pharmaceuticals：该企业的召回限于零售层面，涉及产品包括80mg、160mg两种规格的缬沙坦。

·Prinston Pharmaceuticals Inc.，标签标注为Solco Healthcare LLC：该企业的召回是在消费者和使用者层面，涉及药品包括4种规格的缬沙坦（40mg、80mg、160mg、320mg）、5种规格的缬沙坦氢氯噻嗪（80mg/12.5mg、160mg/12.5mg、160mg/25mg、320mg/12.5mg、320mg/25mg）。

·Teva Pharmaceuticals，标签标注为Actavis LLC：该企业的召回是在消费者和使用者层面，涉及药品包括4种规格的缬沙坦（40mg、80mg, 160mg、320mg）、5种规格的缬沙坦氢氯噻嗪（80mg/12.5mg、160mg/12.5mg、160mg/25mg、320mg/12.5 mg、320mg/25mg）。

给患者的建议

·应了解并非所有含缬沙坦药品都受此次事件影响并被召回，如有疑问可咨询医务人员或药师。

·比对当前使用药品的包装信息与上述列表中的信息（公司、NDC码、批号），以确定当前使用药品是否在召回之列。

·继续使用当前药品，直到医务人员或药师提供替代药品或其他治疗方案。

给医务人员的建议

·FDA已经确认召回的含缬沙坦药品对患者构成了不必要的风险，建议给患者处方其他公司生产的含缬沙坦药品，或考虑其他可用的治疗方案。

·如有上述企业生产的含缬沙坦药品，请将其封存，不要提供给患者。

（FDA网站）

欧盟发布含NDMA缬沙坦药品的初步风险评估结果

2018年8月2日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布消息，鉴于此前浙江华海药业在缬沙坦原料药中检出了N-亚硝基二甲胺（NDMA），目前EMA正在评估使用含NDMA缬沙坦药品可能对患者健康造成的影响。

根据动物实验结果，NDMA被列为可能的人类致癌物（对动物致癌，对人类的致癌性还不确定）。NDMA存在于部分食物和供应水中，但在摄入水平非常低时不会造成危害。

基于浙江华海药业原料药中检出的NDMA平均含量（60 ppm），EMA初步评估认为，每5000名患者连续7年每天服用最高剂量（320 mg）受影响的缬沙坦，可能会增加1例癌症病例的发生。这是基于动物研究结果，同时考虑了欧盟地区的癌症终身风险和其他来源NDMA暴露的背景信息而做出的推断。本次初步评估假设原料药中存在的NDMA将以同等量转移到最终产品中。

所有使用浙江华海原料药的缬沙坦制剂生产企业都需要对其产品进行检测，以确定最终产品中的NDMA实际水平。同时，欧盟官方质控实验室也正在开展相关检查。一旦全面获得检测结果，EMA将能够提供该杂质对欧盟患者可能造成的风险的更多信息。

值得注意的是，当前并不存在针对患者的直接风险。正在服用受影响药物的患者在改用替代药品之前，不应在未咨询医生或药师的情况下停止服药。

由于缬沙坦用于治疗患有严重或可能具有严重性的循环系统疾病（高血压，近期心脏病发作和心力衰竭）的患者，因此不建议中断已经开始的疗程。

目前，所有使用浙江华海药业原料药生产的缬沙坦药品均已从欧盟药房召回，其他不受杂质影响的缬沙坦药物仍可以使用。患者欲了解更多治疗信息可联系医生或药师。各国监管机构也提供了进一步信息。

NDMA是浙江华海2012年变更工艺后产生的一种意外杂质，该公司生产的其他原料药不受影响。EMA正与国际合作伙伴密切合作开展评估，视进展将在网站上提供更多信息。为谨慎起见，本次评估还将考虑其他缬沙坦药品是否可能受到影响。

（EMA网站)

欧盟发布缬沙坦原料药NDMA检测的进展情况

2018年8月10日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，浙江天宇生产的缬沙坦原料药中含有低水平的N-亚硝基二甲胺（NDMA）。

浙江天宇的多批次缬沙坦原料药中检测到了NDMA，但含量远低于浙江华海原料药中的该杂质水平。此前，浙江华海缬沙坦原料药中检出NDMA引发了2018年7月的多种缬沙坦药品召回。

EMA正与国际合作伙伴密切合作，评估浙江天宇缬沙坦原料药检出NDMA可能产生的影响，并将在获得更多信息后立即进行沟通。

服用受影响药品对患者不造成即时风险，故患者不应在未咨询医生或药师的情况下停止服用任何缬沙坦药品。

各国监管机构将会提供使用浙江天宇缬沙坦原料药的药品清单。

（EMA网站）

美国要求修改全身用氟喹诺酮类药品说明书警示低血糖和精神异常副作用

2018年7月10日，美国食品药品管理局（FDA）网站发布公告，要求修改全身用氟喹诺酮类抗生素的药品说明书，以强化警示信息，警告该类药品可能导致血糖显著降低以及精神异常副作用。

氟喹诺酮类抗生素批准用于治疗部分严重的细菌感染，已有超过30年的使用历史。该类药品通过杀菌或阻止细菌生长发挥作用，某些感染若不治疗可扩散并导致严重的健康问题。

绝大多数氟喹诺酮类抗生素的说明书已经包含了血糖异常（包括高血糖和低血糖）的警告。根据氟喹诺酮类抗生素的种类，说明书的警告和注意事项部分在中枢神经系统作用项下已经描述了一系列精神异常副作用，但不同的药品之间存在差异。

FDA审查了提交给FDA的报告以及文献报道的病例，看似健康的患者在使用全身用氟喹诺酮药品后发生严重的情绪、行为以及血糖水平的改变。FDA要求将低血糖水平（也称为低血糖症）可导致昏迷增加进此类药品说明书，在说明书中更加突出精神异常副作用并统一描述。所有氟喹诺酮类抗生素都需要增加或更新的精神异常副作用包括：注意力障碍、定向障碍、激动、神经质、记忆减退、谵妄。

对患者的建议

在医生考虑处方抗生素时，如果正在使用抗糖尿病药物，应告知医生，如果使用氟喹诺酮时出现低血糖或相关症状也应告知医生。对于糖尿病患者，医生可能会要求加大血糖检查的频率。低血糖的早期症状和体征包括：意识模糊、心跳加速、眩晕、皮肤苍白、虚弱、出汗、异常饥饿感、颤抖、头痛、无力、烦躁、焦虑。

对医务人员的建议

应认识到低血糖可导致昏迷的风险，老年人和正在口服降糖药或使用胰岛素治疗的糖尿病患者尤其容易发生。

·提醒患者关于低血糖的有关症状，仔细监测患者血糖水平，如果患者有低血糖症状应与患者讨论如何治疗。

·告知患者关于精神异常不良反应的风险，有时可能用药一次即可发生。

·如果患者报告了任何中枢神经系统副作用，包括精神异常不良反应，或者血糖异常，应立即停用氟喹诺酮，如可能应改用其他非氟喹诺酮类抗生素。

·如果患者报告了涉及肌腱、肌肉、关节或神经的严重副作用，应立即停用氟喹诺酮，改用其他非氟喹诺酮类抗生素完成治疗。

对于有其他治疗选择的以下患者，医务人员不应处方氟喹诺酮类药品：急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、非复杂性尿路感染，在这些患者中使用氟喹诺酮的风险大于获益。

（FDA网站）

澳大利亚对孟鲁司特采取新的风险管理措施

2018年7月12日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）网站发布信息，告知在进行了新的安全性评估后，计划对孟鲁司特采取额外的风险管理措施。TGA分析了2013年（上一次评估的时间）以来发表的有关文献，咨询了国际监管机构，并征求了药品咨询委员会（ACM）专家的建议。上述举措得到了澳大利亚皇家全科医学院和澳大利亚医学协会的支持。

孟鲁司特在澳大利亚用于成人和两岁以上儿童慢性哮喘的预防和治疗，也可以用于季节性花粉症的对症治疗。该药品1997年在澳大利亚注册上市，在药品福利计划（Pharmaceutical Benefits Scheme）里被列为治疗2至14岁儿童/青少年的轻度持续性或频繁的间歇性哮喘的单一预防用药，同时也被列为针对6至14岁儿童/青少年的运动性哮喘的预防用药。

孟鲁司特与神经精神系统事件（如兴奋、睡眠障碍和抑郁症）之间有已知的关联性，在罕见的情况下还包括自杀意念和行为。孟鲁司特说明书中包含了针对该风险的预防措施。

1.专家建议和TGA措施

ACM于2018年4月5日进行评估后给出以下建议：

1）在目前的临床实践中，对于小范围的特定人群，孟鲁司特是轻度或中度哮喘的有效一线治疗用药；

2）建议TGA协调有关指南制定单位，在医生和哮喘护理人员使用的相关指南文件中加入以上风险的有关内容，具体可参考澳大利亚哮喘协会（Asthma Australia）制作的仅一页篇幅的患者友好须知。同时建议与提供哮喘管理计划模板的机构取得联系，在模板中加入关于潜在神经精神系统事件咨询的提示。此外，建议将以上风险提示加入到药品包装的患者用药信息（CMI）中，并鼓励在分发药品时主动向父母或监护人提供CMI和有关咨询；

3）与澳大利亚儿科监测机构（APSU）建立联系，APSU可能会提供孟鲁司特和神经精神系统事件之间关联性的补充信息。

响应ACM的建议和安全性评估的结果，TGA采取了如下措施：

1）致函国家、地区卫生部门以及NPS MedicineWise、Health Direct和Therapeutic Guidelines等相关机构，正式要求在有关临床指南和教育活动中加入关于孟鲁司特和神经精神事件之间关联性的建议；

2）致函所有孟鲁司特生产企业，要求在CMI中加入以上信息；

3）联系APSU，在每月的临床医生调查中包含以上内容。

2. 患者须知

若正在服用孟鲁司特，要注意神经精神事件（如兴奋、睡眠障碍和抑郁）与该药品的可能相关性。

若发生行为改变，请及时就医。如果患者是儿童或青少年，或症状严重（如有自杀意念或行为），须紧急就医。

3.医务人员须知

孟鲁司特与神经精神事件之间有已知的关联性，特别是在开始治疗或增加剂量时。用于儿童患者时尤其需要注意。

要进一步咨询并了解潜在的神经精神系统不良事件；若发生此类事件，应评估继续该药治疗的风险获益比。

儿童使用孟鲁司特时，需告知其监护人上述不良反应/事件的可能影响。

（TGA网站）

加拿大评估伊布替尼的室性心动过速潜在风险

2018年7月26日，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，通报了对伊布替尼（Ibrutinib）导致严重且危及生命的心律失常（室性心动过速）风险的评估结果。

1.背景

伊布替尼属于蛋白激酶抑制剂类的抗肿瘤药，在加拿大用于治疗成年人的慢性淋巴细胞白血病，或其他影响白细胞的血液系肿瘤如套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）和华氏巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia）。此外也用于治疗来自供体的移植术后发生的难治性、慢性移植物抗宿主病。室性心动过速是一种严重的、危及生命的心律失常，可导致头晕目眩、心悸、胸痛甚至猝死。

2. 在加拿大的使用情况

伊布替尼于2014年在加拿大获批上市，商品名为Imbruvica，剂型为口服胶囊剂。自2014年以来，其在加拿大的处方量为22917份。

3. 风险评估结果

截至本次评估，加拿大卫生部共收到5例发生在境内的怀疑与使用伊布替尼有关的室性心动过速报告，其中1例经进一步评估被认为达到本次审查标准，该例报告显示室性心动过速很可能与伊布替尼相关。本次评估涉及的加拿大病例可通过加拿大警戒在线数据库（Canada Vigilance Online Database）进行查询。

本次评估还纳入了150例发生在加拿大以外的怀疑与使用伊布替尼有关的室性心动过速报告，其中23例经进一步评估被认为达到本次审查标准。23例中有3例的关联性评价结果为很可能（likely link），其余20例（含1例死亡）为可能（possible link）。

24例（1例加拿大病例，23例加拿大以外病例）与伊布替尼可能有关的室性心动过速患者中，9例存在其他可能影响室性心动过速发生的医学情况或使用了其他可能导致室性心动过速的并用药物。

美国、欧洲、新西兰已将室性心动过速加入到更新后的伊布替尼产品安全信息中。此外，英国还发布了伊布替尼可能导致室性心动过速的安全信息。

4. 评估结论及措施

加拿大卫生部基于现有信息评估认为，伊布替尼与室性心动过速之间存在可能的关联。加拿大卫生部正与生产企业合作，更新伊布替尼的产品安全信息，以将室性心动过速包括在内。加拿大卫生部将通过InfoWatch告知医务人员和患者此风险。加拿大卫生部将继续监测伊布替尼的安全性情况，如果发现新的健康风险将及时采取适宜措施。

（Health Canada网站）

加拿大评估SGLT2抑制剂的胰腺炎风险

2018年7月20日，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，通报了对钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂类降糖药导致胰腺炎风险的评估结果。

1.背景

胰腺炎是胰脏的炎性疾病，主要由胆结石和饮酒引起，但也可能由药物反应导致（药物性胰腺炎）。急性胰腺炎的表现特点为腹部突发疼痛，疼痛程度通常为严重；慢性胰腺炎多数表现为反复发作或持续的腹部疼痛，急性胰腺炎反复发作可发展为慢性胰腺炎。

2. 在加拿大的使用情况

SGLT2抑制剂在加拿大被批准用于2型糖尿病成人患者的降糖治疗。该类药物可以使体内过量的血糖从尿中排除，从而发挥降糖作用。SGLT2抑制剂可结合饮食控制或运动使用，也可以与其他类降糖药联合使用。

加拿大现已上市4种不同的SGLT2抑制剂：卡格列净（canagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）、埃格列净（ertugliflozin），2型糖尿病复方制剂中也可能包括这些成分。最新数据显示，2016年加拿大开出了200多万份SGLT2抑制剂处方。坎格列净是加拿大2014年批准上市的首个SGLT2抑制剂。埃格列净是在加拿大卫生部决定开展此次评估之后获得批准的，不在此次评估范围内。

3. 风险评估结果

截至本次评估，加拿大卫生部共收到20例与使用SGLT2抑制剂有关的急性胰腺炎国内报告，没有收到慢性胰腺炎报告。其中1例经进一步评估被认为达到本次审查标准，该例报告显示急性胰腺炎和使用SGLT2抑制剂之间可能存在关联性。本次评估涉及的加拿大病例可通过加拿大警戒在线数据库（Canada Vigilance Online Database）进行查询。

本次评估还分析了476例发生在加拿大以外的报告和6例已发表文献中与使用SGLT2抑制剂有关的胰腺炎病例。其中28例急性胰腺炎因为符合本次评估所定义的标准而被进一步分析，没有慢性胰腺炎病例。28例中有18例显示急性胰腺炎与使用SGLT2抑制剂之间可能存在关联性；其余报告的患者大多存在其他可能导致胰腺炎的医学情况或使用了其他与胰腺炎发生有关的并用药物。

对科学文献的回顾没有发现任何研究表明使用SGLT2抑制剂治疗的患者患胰腺炎的风险增加。

加拿大卫生部通过本次评估认为，SGLT2抑制剂与急性胰腺炎可能有关联，正在与生产企业合作更新该类药品的产品安全信息对此加以警示。加拿大卫生部将继续监测SGLT2抑制剂的安全性信息，以识别和评估潜在危害。如果发现任何新的健康风险将及时采取适宜措施。

（Health Canada网站）