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追问｜能杀死所有实体肿瘤的药物出现了？距离确证有效还很远

澎湃新闻记者曹年润

2023-08-03 08:58

来源：澎湃新闻

·“这项研究展示了一种潜在新药的机理，也显示AOH1996在一些肿瘤模型中有作用。但这离真正实用还差得很远，更称不上杀死所有实体瘤。”

当地时间8月1日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市（City of Hope）发布公告称，希望城市科学家开发出一种靶向化疗法，能够在临床前研究中杀死所有实体肿瘤。相关研究论文已于同日在线发表于《细胞-化学生物学》（Cell Chemical Biology）。

希望之城公告。图片来源：希望之城官网

该研究性药物是一款小分子口服药物，名为AOH1996，它可以选择性地靶向增殖细胞核抗原（PCNA），PCNA是一种在扩张的肿瘤内DNA复制和修复过程中必不可少的蛋白质，曾被认为是“不可成药”的靶点，AOH1996特别靶向PCNA的一个癌变变体。

“PCNA 就像一个包含多个登机口的主要航空航站楼枢纽。数据表明PCNA在癌细胞中具有独特的改变，这一事实使我们能够设计一种仅针对癌细胞中PCNA的药物。我们的癌症杀伤药丸就像一场暴风雪，关闭了一个关键的航空枢纽，关闭了所有进出航班，只有携带癌细胞的飞机。” 论文的作者之一、希望之城分子诊断和实验治疗学系教授Linda Malkas说。

临床前研究表明，该研究性药物可有效治疗源自各种癌症的细胞，包括乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌。在临床前研究中，研究人员在70多个癌症细胞系和几组正常的对照细胞中测试了AOH1996，结果表明，这种研究性疗法阻止了带有损伤DNA的细胞在G2/M阶段分裂，并阻止了在S阶段复制错误的DNA。AOH1996引发了癌细胞的死亡（或称“凋亡”），同时并没有中断健康干细胞的繁殖周期。

据悉，在此基础上，希望之城现已开展1期临床试验，以进一步评估该疗法在人体中的功效和安全性。这项临床试验预计将持续两年，旨在确定AOH1996的最大耐受剂量，并评估其在对标准治疗无反应的实体瘤成人中的初步疗效。

希望之城新闻稿特别指出，实验表明，该研究性药物使癌细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学制剂的影响，例如化疗药物顺铂，这暗示AOH1996可能成为联合治疗以及开发新化疗药物的有用工具。此外，当用作单一疗法或与其他疗法结合使用时，它已被证明能够抑制肿瘤生长而不会产生毒性。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士、新药研发从业者周叶斌指出，AOH1996距离被证实有效还差得很远。目前，该研究性药物还处于临床前实验阶段，即在体外验证药物能不能杀死癌细胞，或是在小鼠等动物模型上能不能杀死癌细胞的阶段。“这和（验证）在人身上能治疗肿瘤还差得很远。打个比方，肿瘤细胞在体外的培养皿里，我拿火烤一下，就都杀死了。但这算是发现了能杀死所有癌细胞的新疗法吗？”

此外，周叶斌认为，临床前研究中，研究人员在70多个癌症细胞系和几组正常的对照细胞中进行了测试，虽然数量很多，但远未能覆盖肿瘤的异质性。他举例，同日发表的研究中一项动物实验结果显示，AOH1996对小鼠的三种肿瘤细胞模型的抑制效果不同，其原因就在于肿瘤具有异质性，而相比实验室里的肿瘤细胞系，真实世界的肿瘤异质性更高。