追问｜32种蛋白与痴呆症早期发病相关？准确度特异度仍需评估

·这些标志物可用于早期识别和评估阿尔茨海默病风险，从而在临床实践中辅助识别高风险个体及监测疾病进展。但这些蛋白预测的准确度和特异度还需进一步评估，也需要在大型的、多样化的独立队列中进行验证。

美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）行为神经科学实验室基南· 沃克（Keenan A. Walker）等人的一项研究通过检测与中年人群痴呆症风险相关的上千种血浆蛋白、并进行了长达25年的随访，发现了与痴呆症早期发病相关的32种蛋白，有望用于早期预测痴呆症的发生。相关论文于当地时间7月20日在线发表于《科学》（Science）杂志子刊《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）。

“该研究全面剖析了与痴呆症风险相关的蛋白质特征，不仅可以帮助我们在发病前监测到痴呆发生的风险、并及时加以干预，还有助于深入了解痴呆相关的生物途径和分子驱动因素。”复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授向澎湃科技表示，“寻找新的血浆蛋白标志物是助力寻找到AD早期诊断快速可行方案以及助力抗AD新药研发的关键。”

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，也是痴呆症最主要的类型。目前，人们对于AD和痴呆症发生的病理机制仍然知之甚少，“早诊断，早干预”成为医学界共识。郁金泰告诉澎湃科技，无症状期AD早期诊断一直是医疗界的一大难题，由于缺乏特异敏感的早期诊断方式及标准，患者依靠临床症状和影像学指标确诊时，病程往往已发展至中晚期。“基于生物标志物的AD精准诊断和分期从研究到临床的过渡已经成为一个趋势，未来也需要围绕体液（包括脑脊液和血液）和PET生物标志物的标准化和可及性做大量的工作。”

沃克团队利用大规模蛋白质组学平台筛查与痴呆症风险相关的早期血浆蛋白标志物，以期发现新的血浆蛋白标志物。他们首先检测了来自动脉粥样硬化风险社区（ARIC）研究的样本， 为探寻血液中与痴呆症相关的可疑蛋白，沃克团队对ARIC研究中1万多名受试者（基线年龄60岁，1993-1995年）进行了分析，这些人在基线年龄60岁时没有痴呆症。17%的受试者在第6次随访（2016-2017年）时患上了痴呆症。对受试者基线时与末次随访时的血液样本中4877种血浆蛋白进行检测后，他们发现了32种与痴呆症的临床结局相关的血浆蛋白，它们参与了蛋白质水解、免疫、突触功能和细胞外基质激活等生物学功能。沃克团队表示，这一发现显示这些血浆蛋白或可作为生物标志物，用以预测10年后个体患上痴呆症的可能性。

进一步的研究发现，这32种蛋白质中，有12种与AD的脑脊液生物标志物有关，8种蛋白质在AD患者尸检脑组织中异常表达，但是一些与痴呆症风险最密切相关的特征蛋白（如GDF15）在脑组织中没有检测到，这表明外周神经系统的分子变化可能会影响人们患痴呆症的风险，从而为研究人员使用血浆中的蛋白生物标志物来预测痴呆症提供了依据。

“这些标志物可用于早期识别和评估AD风险，从而在临床实践中辅助识别高风险个体及监测疾病进展。但这些蛋白预测的准确度和特异度还需进一步评估，也需要在大型的、多样化的独立队列中进行验证。”郁金泰表示。

沃克团队从遗传学上验证了其中9个蛋白作为中年AD的标志物，并推断了SERPINA3蛋白在AD发病机制中的因果关系。最后，他们优先确定了一组候选标志物，用于预测中年时期的阿尔茨海默病和痴呆风险。

与痴呆症风险、AD相关的中年血浆蛋白标志物。图片来源：沃克等人论文

在这项研究所确定的蛋白生物标志物中，许多蛋白与炎症相关通路密切相关。炎症是免疫系统对损伤、感染或其他有害刺激的自然反应。急性炎症是一种短期的、有益的反应，旨在帮助身体抵抗感染并修复受损组织。而当人体暴露于有害刺激的时间延长或者反复出现时，可能会引发慢性炎症。慢性炎症可能导致组织损伤，从而导致各种疾病的发展，其中包括阿尔茨海默病。神经炎症理论是阿尔茨海默病的重要发病假说之一。

当地时间7月21日，郁金泰在接受《自然》（Nature）杂志采访时表示：“越来越多的证据表明先天性和适应性免疫功能在痴呆中的作用。”郁金泰团队此前研究发现，患有免疫疾病的人更容易患阿尔茨海默病。

【对话】

澎湃科技：这项研究为何选择动脉粥样硬化风险社区的样本？

郁金泰（复旦大学附属华山医院神经内科教授）：动脉粥样硬化风险社区（ARIC）研究是一项基于社区的大型前瞻性队列研究，始于1987年，追踪随访受试者长达30年，纳入了美国四个社区的不同社会经济背景的15000多名参与者，除了记录动脉粥样硬化等疾病的患病情况，该队列还对参与者的疾病和健康状况（如是否患有痴呆）进行了详细追踪随访。这些参与者的血液样本被采集，可用于蛋白质组学分析。详尽的痴呆诊断数据，蛋白质组学数据，以及长期随访数据共同促成了该项研究。

澎湃科技：为什么要寻找新的血浆蛋白标志物？过去也有关于血浆蛋白标志物的研究，这项研究有何特别的价值？

郁金泰：寻找新的血浆蛋白标志物是助力寻找到AD早期诊断快速可行方案以及助力抗AD新药研发的关键。虽然一些血液生物标志物在之前已被证实与痴呆或AD风险密切相关，但由于技术条件的限制，之前关于生物标志物的研究通常集中在一种或少数几种蛋白质上，缺乏对人类蛋白质组学的系统研究。此外，之前的研究大多是横断面的，有长期随访数据的大型前瞻性研究很少。该研究全面剖析了与痴呆症风险相关的蛋白质特征，不仅可以帮助我们在发病前监测到痴呆发生的风险、并及时加以干预，还有助于深入了解痴呆相关的生物途径和分子驱动因素。

澎湃科技：这项研究的发现对于临床有多大的价值？

郁金泰：该研究发现的与痴呆症相关的32种蛋白质中，有12种与AD的脑脊液生物标志物有关，其中8个蛋白在AD患者尸检脑组织中异常表达，这为以后使用血浆蛋白生物标志物来预测AD风险提供了依据。这些标志物可用于早期识别和评估AD风险，从而在临床实践中辅助识别高风险个体及监测疾病进展。但这些蛋白预测的准确度和特异度还需进一步评估，也需要在大型的、多样化的独立队列中进行验证。

澎湃科技：这项研究对阿尔茨海默病的治疗有什么启示？

郁金泰：该研究所确定的蛋白生物标志物中，许多蛋白与炎症相关通路有着密切关联，这加强了炎症参与AD发病的证据，提示针对炎症的干预可能成为预防或治疗AD的有效策略。相关的炎症生物标志物或许可以成为AD临床研究中的潜在靶点，为AD的干预和治疗提供新方向。

尽管AD药物的研发一直在持续进行，但迄今为止，仍然没有药物能够治愈AD，目前AD药物研发面临的主要困难在于：第一，AD的发病机制非常复杂，除了神经炎症假说，还有经典的Aβ瀑布和tau蛋白假说，胆碱能假说、血管假说等。AD发病机制目前尚未完全阐明，没有定论，这为药物研发带来了巨大挑战。第二，AD仅少数是家族性遗传性，绝大多数均是散发的，属于一类多基因复杂性疾病。基因、环境等多种危险因素均影响AD的发病。如此复杂的影响因素也为治疗带来了挑战。第三，AD是一类临床异质性较大的疾病，同病异相、同相异病的现象非常突出。临床上除了为大家所熟悉的记忆症状外，还有一部分患者存在视空间障碍、精神行为症状、失语失用等，疾病异质性也为治疗增加了难度。第四，AD患者可混合脑血管问题，以及伴有其他神经退行性疾病的状况，治疗上需要考虑多种疾病，较为复杂。

澎湃科技：目前临床上在早期诊断阿尔茨海默病方面遇到的最大难题是什么？

郁金泰：无症状期AD早期诊断一直是医疗界的一大难题，由于缺乏特异敏感的早期诊断方式及标准，患者依靠临床症状和影像学指标确诊时，病程往往已发展至中晚期。虽然Aβ-PET、tau-PET以及脑脊液Aβ和tau的检测是目前最有前景的早期检测工具，但腰穿检查是有创的，PET检查价格昂贵，相关技术的临床实施也受到场地等限制，难以普及。相较之下，外周血液检测费用更低，检查更快速，操作更简便，也更易于普及，对于AD早期诊断意义重大。目前一些针对AD的外周血检测尚未获得批准，但随着新指南的推进，这些实验室诊断也将迎来快速发展，有望实现血液生物标志物诊断从研究到临床的过渡。

澎湃科技：阿尔茨海默病的诊断有何新趋势？

郁金泰：基于生物标志物的AD精准诊断和分期从研究到临床的过渡已经成为一个趋势，未来也需要围绕体液（包括脑脊液和血液）和PET生物标志物的标准化和可及性做大量的工作。就像用于血管风险监测的胆固醇标志物和用于糖尿病诊断的葡萄糖和糖化血红蛋白水平一样，AD的诊断也需要划定更具体的体液和PET生物标志物的异常截断值并在不同临床队列中进行验证。此外，对tau蛋白翻译后修饰的更深入理解可能会促进基于生物标志物的AD分期的完善。大规模的观察性研究和临床试验应在更多样化和更具代表性的队列中进行。在生物样本检测流程的标准化/统一化，tau PET量化的标准化，以及所有体液和PET生物标志物截断值的标准化的基础上，联合所有生物标志物（包括核心AD生物标志物、非特异性AD生物标志物和非AD病理生物标志物）以及人口统计学和遗传学，创建一个全面的AD风险分层体系也是必要的。