追问｜一次“拨乱反正”？FDA撤销紫杉醇涂层器械的安全警告

·紫杉醇的主要作用机制是在细胞增殖的M期阻止微管蛋白的降解，导致细胞无法分裂，从而抑制有丝分裂，抑制细胞增殖。科学家利用这个特点，将该药涂覆于支架或者球囊上，以此抑制血管平滑肌细胞增生，从而降低血管内再狭窄的发生率。这类器械被称为药物涂层球囊（DCB）和药物洗脱支架（DES）。

·随着FDA的这次“拨乱反正”，外科医生在进行外周血管治疗时，将更放心地应用紫杉醇涂层相关器械治疗，可以预见，其使用需求将会迎来一波反弹的增长。

在全球医学界，有一条医生们普遍信奉的行医原则——不伤害原则（Nonmaleficence），它是生命伦理学四条基本原则（尊重、不伤害、有利、公正）之一，可以说，医学实践中所有问题都要经过这些原则的检验。

7月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于在外周动脉疾病中应用紫杉醇药涂装置的新指南。在其发表的面向医疗保健人员的沟通信中，FDA表示，根据其对目前为止的全部研究数据和分析的审查，不再支持紫杉醇涂层器械在治疗外周动脉疾病（PAD）中存在相关的过高死亡风险。将不再要求器械制造商在器械标签中体现特定警告语言。

此前，在2019年的信件中，FDA曾经根据一项荟萃分析对医疗保健供应者们提出警示，警告使用紫杉醇涂层球囊和紫杉醇洗脱支架治疗PAD“可能导致死亡率增加”。

FDA发布了关于在外周动脉疾病中应用紫杉醇药涂装置的新指南。本文作者供图

紫杉醇涂层器械是什么？

曾经有喜欢“钻研”的患者，对照着出院小结明细，向医生提问：“医生，我查了资料，紫杉醇是治疗肿瘤的化疗药，我没得肿瘤，怎么能用在我的血管里，对身体没影响吧？微信上说这个药有危险，到底安全吗？”不得不说这是个爱学习的患者，关于紫杉醇涂层的安全性的确是一个让人关心的问题。要回答它，还得从血管手术之后，血管内发生后续的生物学变化说起。

全球大约有两亿人受到外周动脉疾病（PAD）的影响，常见病因包括动脉粥样硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎、多发性大动脉炎、急性动脉栓塞等。尽可能恢复闭塞动脉的血流，能起到缓解症状、挽救肢体的作用。

以球囊扩张和支架植入为代表的血管腔内治疗是当下周围血管病的主要手段。然而，一些患者在做经皮腔内血管成形术（PTA）时，球囊的膨胀造成的细胞壁膨胀撕裂，而愈合过程中疤痕组织的持续增殖将导致血管再狭窄。临床上，导致再狭窄的生物反应一般发生在术后的前6个月左右。在此期间，球囊扩张对血管的损伤，造成斑块被挤压、动脉被拉伸、内皮细胞受损，这会导致急性血栓形成。随后，血小板及纤维蛋白沉积，导致炎症。再随时间推移，平滑肌细胞增殖与分裂，细胞外基质产生，最后形成血管的管腔缩窄。

紫杉醇最初是从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯出来，是一种疏水、亲脂的二萜类化合物，分子式为C47H51NO14。它作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，在临床上已经被广泛用于乳腺癌、卵巢癌、部分头颈癌和肺癌的治疗。

紫杉醇的主要作用机制是在细胞增殖的M期阻止微管蛋白的降解，导致细胞无法分裂，从而抑制有丝分裂，抑制细胞增殖。科学家利用这个特点，将该药涂覆于支架或者球囊上，以此抑制血管平滑肌细胞增生，从而降低血管内再狭窄的发生率，这类器械被称为药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）和药物洗脱支架（Drug-eluting stent，DES） 

短叶红豆杉。 本文作者供图

紫杉醇合成。 本文作者供图

药物涂层球囊（DCB）是在传统球囊上覆盖一层抗增殖药物，其药物成分能在单次球囊扩张的时间内迅速渗透进血管壁，发挥抑制平滑肌细胞增殖与迁移的作用，从而阻碍再狭窄进程。DCB的作用特点要求其携带的抗增殖药物在释放和进入血管壁过程中有尽可能高的转运速率和尽可能持久的壁内存留，而不遗留永久置入物。紫杉醇亲脂性强的特点使其能快速被血管壁均匀摄取，持久抑制平滑肌细胞的增殖，是目前DCB药物涂层的主要选择。

DCB作用于靶血管的模式图。本文作者供图

药物洗脱支架（DES）是工程师在传统金属支架的基础上发展起来的。其大体包括三部分：支架平台、药物以及药物载体。一款性能优良的DES要求支架在完成支撑任务的同时，还能持久的释放能抑制平滑肌细胞增生的药物，包括再狭窄反应的时间窗口，降低术后血管再狭窄。目前主流的下肢动脉使用的DES也是采取紫杉醇涂层。

DES支架的结构模式图。本文作者供图

那么，将化疗药这样输入体内安全吗？以DCB举例，大部分药物会被血液冲刷和残留在球囊上，只有大约30%的药物到达靶病变血管壁，但也就是这30%的药物局部聚集在血管壁上，可以起到治疗作用。另外，相比于化疗的药物浓度，紫杉醇的剂量有着数量级的差异，进入血液循环中的药物浓度远远低于可能造成人体肝、肾以及骨髓等器官损害的浓度，因此并不会对人体产生不良反应。

药物洗脱支架在周围血管应用的历程

药物洗脱支架（Drug-eluting stent, DES）最早追溯到二十世纪刚开始，第一款模仿冠脉支架，用于下肢动脉的以西罗莫司（Sirolimus，也叫雷帕霉素，是大环内酯类化合物，由于其较强的免疫抑制作用，被运用于肾移植后的抗排异治疗）为涂层的洗脱支架就问世了，并且随即开展与金属裸支架的RCT研究——SIROCCO试验。可惜，SIROCCO试验并没有取得预想的结果。紧随其后的另一个西罗莫司的衍生物——依维莫司洗脱的Dynalink支架，在针对其开展的2011年的STRIDES研究中，也没有超过金属裸支架的表现，黯然收场。

几年后，研究人员改变思路，改用为紫杉醇药物喷涂于表面，推出了Zilver PTX支架。在后续公布的REAL PTX试验中，Zilver PTX开展了与DCB在股腘动脉病变段的比较。最终入组了150例症状性股动脉病变患者，平均病变长度150mm，完全闭塞病变超过一半。最终的结果：12个月一期通畅率DES组为79%，DCB组为80%（P=0.96）；36个月一期通畅率DES组为54%，DCB组为38%（P=0.17）。Zilver PTX相比DCB并未取得统计学上的差异，但是从整个通畅率曲线的发展上似乎看出了些趋势。并且在狭窄病变和长段病变亚组，DES更优于DCB。

Zilver PTX药涂洗脱支架的问世为DES在下肢动脉硬化闭塞方面的应用，开拓了新的里程碑。但该款支架由于缺乏良好的聚合物涂层设计，导致其紫杉醇药物释放过快，即初期过快的释放增加局部形成血管瘤的风险，而后期需要持续药物抑制内膜增生时，又已经所剩无几了，这在一定程度上降低了靶病变血管远期通畅率。

工程师们没有停止探索，继续改进。这一次他们将一种稳定聚合物涂层加入紫杉醇药物洗脱支架，创造了如今的以Eluvia支架为代表的第三代支架。它的第二代含氟聚合物涂层可使得药物缓释达12个月以上，能满足临床上抑制术后前6个月再狭窄高峰期的时间窗需求。而之前外周其他载药支架都是将药物喷涂于支架上的，药物缓释时间相对较短。

为了验证药涂支架的安全性和有效性，各国研究人员开展了一系列不同类型的临床研究。主要特征罗列如下：

药物涂层支架Eluvia的临床研究。本文作者供图

EMINENT研究中术后12个月的疗效与安全性。DES较BMS相比表现出有更好的通畅率。本文作者供图

SPORTS试验（Eluvia、DCB、BMS的三臂对比）、SAVAL试验等多中心随机对照研究已注册，并在募集入组患者中。未来DES、DCB、BMS各自的优劣势会更加清晰。世界十分期待我们中国专家的使用经验和数据。

西罗莫司替代紫杉醇？

DES领域的研发方向，除优化聚合物材料，就是药物涂层的变化。在冠脉药涂支架领域内，不同于药物球囊，现在市场上广泛使用的载药冠脉支架几乎都抛弃了最初使用的紫杉醇涂层，几乎清一色的使用了雷帕霉素作为药物涂层。

与紫杉醇相比，西罗莫司及其衍生物类药物的细胞毒性更小，临床应用更安全，但其亲脂性差，组织吸收缓慢， 也难以黏附到球囊表面，因此涂层药物技术难度高。与西罗莫司受体结合具有一定的可逆性，在组织中的留存时间短，限制了其在DCB药物涂层中的应用。目前最新一代西罗莫司类DCB应用了诸如纳米技术、生物可降解多聚微球、球囊微孔等新技术，克服了西罗莫司类药物的缺点，能可控地释放西罗莫司，成为涂层的新选择。

雷帕霉素（Rapamycin），也称为西罗莫司（Sirolimus），是1975年科学家们从智利复活节岛的土壤中分离出的吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中提取出来的。西罗莫司可与FKBP12蛋白结合，RAPA-FKBP12复合物与哺乳类西罗莫司靶蛋白（mTOR）结合，抑制多种刺激引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的增生，使血管平滑肌细胞停留在细胞周期G1期晚期，从而抑制内膜增生。

西罗莫司-黄色和紫杉醇-橘黄色抑制细胞增生的机制的不同。本文作者供图

要使西罗莫司在血管组织中达到治疗浓度，就需要对药物和给药载体进行修改，这些修饰有几种方式，但似乎是围绕着使用纳米颗粒包覆疏水性药物西罗莫司的能力而形成的，并实现更好的目标组织传递。这导致了两种产品即将进入临床研究阶段。

克服西罗莫司药物递送难题的一种方法需要使用纳米颗粒，MagicTouch 西罗莫司涂层球囊系统（Concept Medical）依赖于将药物纳米颗粒封装在磷脂双层中。SIRONA 是全球首个且大规模使用西莫罗司药物涂层胶囊（Magic Touch PTA - Concept Medical）和紫杉醇DSB在治疗下肢动脉闭塞性疾病上进行随机对照试验，美国FDA已将西罗莫司DCB列为开创性产品适用于膝下PAD适应症。

另一款雷帕霉素DCB-Selution使用了四种独特的辅料组成，效果也让人期待。2023年6月，在东京举行的日本血管内治疗（JET）大会上公布SELUTION SFA试验的12个月结果，在治疗股浅动脉和腘动脉病变的有效性和安全性，在血管闭塞、钙化等复杂病变中亦有显著治疗效果。SELUTION在膝下动脉的RCT临床研究——PRESTIGE研究的两年初步数据， 也在今年6月刚刚结束的LINC 2023（莱比锡血管介入治疗大会）上报道。此前，国内深圳信立泰药业股份有限公司已在布局雷帕霉素药物涂层球囊，拥有“雷帕霉素药物洗脱球囊 Selution™”的相关知识产权、技术信息，在中国大陆地区的独家许可使用权。

Primum non nocere，这句古老的拉丁语医学箴言，英文通常表述为：“Above all, do no harm”或“First, do no harm”（首先，不伤害）。这句箴言常被写入各国医生誓词之中，是全世界医生的职业自律法则。

随着FDA的这次“拨乱反正”，外科医生在进行外周血管治疗时，将更放心地应用紫杉醇涂层相关器械治疗，可以预见，其使用需求将会迎来一波反弹的增长。

局部血管药物递送的作用是未来研发的核心。尽管迄今为止紫杉醇一直是主要选择，但西罗莫司及其类似物现在正在DCB 和DES平台迅速开发。

回看这场看似闹剧的“自相矛盾”，正是器械上市后持续观察的重要意义。医疗产品的安全性需要通过更大规模和各种有代表性人群的真实世界的研究来验证，而上市后监察机制的良好运作能最大限度的保证每一位患者的利益。

（作者祁宁，系外科学博士，主治医师，目前在复旦大学附属华东医院血管外科工作，主要从事周围血管疾病的手术与微创介入治疗，包括主动脉瘤、主动脉夹层、下肢动脉硬化闭塞症、下肢静脉曲张、动静脉血栓以及血管瘤等。）

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