抗击癌症，小分子抑制剂增强抗肿瘤免疫力

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作者：Aria

导读：免疫疗法的出现彻底改变了血液肿瘤和实体瘤的治疗方法。尤其是针对免疫检查点的抗体以及减轻肿瘤对T细胞抑制作用的抗体改变了癌症治疗的格局。在过去几年中，经典的酪氨酸特异性磷酸酶PTP1B（由PTPN1编码）和PTPN2（又称TCPTP，由PTPN2编码）已成为令人兴奋的癌症免疫疗法靶点。在T细胞中，PTPN2通过使Src家族激酶（SFKs）LCK和FYN去磷酸化和失活来拮抗T细胞受体（TCR）信号转导，此外还能调节细胞因子信号转导，以调整T细胞反应并防止T细胞平衡和抗原交叉呈递过程中对自身的不适当反应。除了在T细胞中的作用外，PTP1B和PTPN2在肿瘤中也有细胞自主的作用，它们直接影响肿瘤的生长以及肿瘤与免疫细胞相互作用的能力。

7月27日，来自蒙纳士大学（Monash University）的研究团队在《Nature Communications》上发表了名为“A small molecule inhibitor of PTP1B and PTPN2 enhances T cell anti-tumor immunity”的研究论文，研究表明针对两个关键负调控因子 PTP1B 和 PTPN2 的药物治疗很可能在大多数情况下是有益的，有助于促进抗肿瘤免疫和免疫疗法反应。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40170-8

研究背景

01

临床前研究已经证实了以PTP1B或PTPN2为靶点促进抗肿瘤免疫以对抗癌症的治疗潜力。事实上，这些研究表明，在肿瘤细胞和T细胞以及潜在的其他免疫细胞中联合靶向PTP1B或PTPN2可产生协同效应。目前，ABBV-CLS-484和ABBV-CLS-579这两种PTP1B/PTPN2抑制剂正处于I期临床试验阶段，用于治疗局部晚期或转移性肿瘤患者，目前正在进行单独试验或与α-PD-1联合试验。在这项研究中，我们试图探索靶向PTP1B和PTPN2的小分子抑制剂在癌症中的疗效和安全性。

研究过程

02

在这项研究中，我们重点研究了化合物182，化合物182和ABBV-CLS-484都含有酰基硫酰胺pTyr拟态，正如预期的那样，能与保守的PTP活性位点结合。然而，尽管PTP活性位点在所有经典pTyr磷酸酶中都高度保守，化合物182仍表现出显著的亚纳摩尔效力，对PTP1B和PTPN2的选择性比对其他PTP的选择性高出几个数量级。我们发现化合物182能有效抑制免疫原性肿瘤的生长。在每种情况下，抑制肿瘤生长不仅伴随着效应T细胞的招募和激活，还伴随着更多淋巴细胞的浸润，包括B细胞和NK细胞，以及免疫抑制性Tregs和MDSCs。虽然我们不能排除化合物182可能会对多个免疫亚群产生直接影响，从而影响肿瘤的生长，但其抑制AT3-OVA乳腺肿瘤生长的能力至少归因于T细胞的招募和激活。然而，服用化合物182还能增加NK细胞的招募，虽然PTP1B和PTPN2的缺失都不会影响体内NK的发育或肿瘤的生长，而且抑制剂也不会影响体外NK细胞的活化，但NK细胞数量的增加以及随之而来的γ-干扰素(IFN-γ)生成的增加很可能有助于化合物182在体内发挥疗效。

研究表明，肿瘤细胞与T细胞中PTP1B/PTPN2抑制的相对重要性可能在很大程度上取决于肿瘤微环境。对于有大量T细胞浸润的免疫原性肿瘤，化合物182可能在很大程度上通过直接作用于T细胞来抑制肿瘤的生长，因为在T细胞中删除PTP1B或PTPN2在很大程度上可以表征该抑制剂的作用，而服用化合物182并不会进一步增强这种作用。删除T细胞中的PTPN2不仅能促进肿瘤浸润/驻留T细胞的活化和细胞毒性潜能，还能增强AT3-OVA肿瘤细胞中的STAT-1信号转导、趋化因子CXC配体9(CXCL9)的表达和T细胞的招募。T细胞中PTP1B或PTPN2的缺失也伴随着B细胞、NK细胞和免疫抑制细胞的招募。因此，抑制/缺失免疫原性肿瘤中驻留/浸润T细胞中的PTP1B和/或PTPN2不仅会促进T细胞的活化，而且由于肿瘤微环境中细胞毒性T细胞（CD8T）IFNγ的分泌增加，还会加剧炎症，促进T细胞的进一步招募和活化，从而抑制肿瘤的生长。相比之下，化合物182能显著抑制小鼠乳腺癌细胞AT3肿瘤的生长，并增强了通过删除T细胞中的PTPN2所实现的抑制作用。在抑制AT3肿瘤生长的同时，STAT-1信号、STAT-1靶基因的表达、T细胞的募集以及原本耐药的AT3肿瘤对PD-1免疫疗法的再敏感性都有所提高。因此，化合物182可对肿瘤细胞和T细胞产生直接作用，分别促进免疫冷感肿瘤中T细胞的招募和活化，或激活免疫原性肿瘤中的T细胞，驱动炎性STAT-1信号传导，加剧T细胞的招募/活化和抗肿瘤免疫。虽然从长远来看，肿瘤可能会对PTP1B/PTPN2抑制产生内在抵抗，但T细胞中PTP1B/PTPN2抑制的有益抗肿瘤作用仍将持续。

研究意义

03

我们的临床前研究表明存在一个治疗窗口，可以安全有效地靶向PTPN2和/或PTP1B，增强抗肿瘤免疫力和对免疫疗法的反应。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40170-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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