【学术前沿】Nature子刊│华东师范大学逄秀凤等团队合作发现PHF8的缺失诱导病毒模拟反应

免疫疗法已成为多种类型实体瘤（包括结直肠癌）的主要治疗方式。需要确定新的免疫治疗靶点以增强抗肿瘤免疫力并使结直肠癌中当前的免疫检查点阻断（ICB）敏感性。

2023年7月15日，华东师范大学逄秀凤及广州实验室何江平共同通讯在Nature Communications 发表题为“Loss of PHF8 induces a viral mimicry response by activating endogenous retrotransposons”的研究论文，该研究报告了组蛋白去甲基化酶PHF8（KDM7B），一种含有Jumonji C结构域的蛋白质，可擦除抑制性组蛋白甲基标记，作为免疫逃逸的重要介质。在小鼠结直肠癌模型中，消除PHF8的功能可抑制肿瘤生长，激活抗肿瘤免疫记忆，并增强对ICB治疗的敏感性。

引人注目的是，肿瘤PHF8缺失刺激结直肠癌细胞中的病毒模拟反应，其中内源性核酸传感关键成分的消耗降低了PHF8损失会降低体内PHF8缺失介导的抗病毒免疫应答和抗肿瘤效应。在机制上，PHF8抑制通过以非甲基化酶非依赖性方式促进H3K9甲基转移酶SETDB1的蛋白酶体降解来引发H3K9me3依赖性反转录转座子活化。此外，PHF8表达与人结直肠腺癌的典型免疫特征和抗病毒免疫应答具有抗相关性。总体而言，该研究将PHF8确立为表观遗传检查点，靶向PHF8是一种有前途的病毒模拟诱导方法，可增强内在抗肿瘤免疫力或征服免疫耐药性。

结直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。通过靶向免疫检查点来破坏免疫逃避的免疫疗法在治疗可切除和不可切除患者的结直肠癌中发挥着越来越重要的作用。然而，肿瘤经常逃避免疫监测。大多数患者通过多种机制对免疫检查点阻断（ICB）治疗表现出原发性或继发性耐药，只有一小部分结直肠癌患者表现出持久的反应。因此，确定新的免疫调节靶点以使肿瘤发炎并增强肿瘤内在免疫原性或增强当前免疫治疗方法的组合至关重要。

表观遗传调节因子在肿瘤的发生、进展甚至治疗耐药性中起着关键作用。最近的证据表明，表观遗传因子对于肿瘤免疫微环境重塑至关重要。靶向这些表观遗传因子被认为是增强ICB治疗的有前途的方法，为癌症治疗开辟了新的途径。最近的研究表明，表观遗传疗法通过一种称为“病毒模拟”的抗病毒反应模式与癌症免疫疗法融合。病毒模拟反应由内源性核酸触发，内源性核酸来源于人类基因组中异常转录的内源性反转录转座子。通过表观遗传调控诱导病毒模拟物可以塑造抗肿瘤免疫反应并降低癌细胞适应性。然而，调节内源性反转录转座子和进一步调节抗肿瘤免疫的表观遗传因子仍然在很大程度上是未知的。

PHF8是Jumonji C蛋白家族的组蛋白赖氨酸去甲基化酶。PHF8 通过其N末端PHD结构域与赖氨酸甲基化组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）结合，并通过其 Jumonji C 结构域擦除抑制性组蛋白标记。PHF8参与多种细胞和分子过程，PHF8突变与X连锁智力低下和唇裂/腭裂有关。最近的研究表明，PHF8在几种人类恶性肿瘤中异常表达。PHF8在癌症生物学中的潜在分子机制已在特定肿瘤环境中逐渐被发现。例如，PHF8直接控制TGF-β信号通路，从而导致黑色素瘤侵袭和转移。然而，肿瘤PHF8在抗肿瘤免疫中的功能和机制尚未阐明。

PHF8耗竭激活人类肿瘤中的抗病毒免疫反应（图源自Nature Communications ）

该研究发现PHF8作为免疫抑制剂的作用是限制结直肠癌的抗肿瘤免疫。研究发现PHF8沉默内源性逆转录转座子并抑制胞质核酸传感。因此，PHF8缺失激活内源性反转录转座子，引发抗病毒免疫反应，并显着提高ICB治疗的治疗效果。总体而言，研究结果确定了PHF8降低结直肠肿瘤免疫原性的潜在机制，并表明靶向PHF8是一种有前途的病毒模拟诱导方法，可以增强内在抗肿瘤免疫力并进一步消除结直肠肿瘤生长。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39943-y

转载自：iMedicines

原标题：《【学术前沿】Nature子刊│华东师范大学逄秀凤等团队合作发现PHF8的缺失诱导病毒模拟反应》

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