新型梳齿状结构mRNA，自带佐剂功能，提高癌症疫苗效果

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

mRNA新冠疫苗让我们见证了mRNA技术的有效性、安全性和巨大潜力。目前，世界各地的研究机构正在将癌症作为mRNA技术的下一个目标。mRNA癌症疫苗通过产生癌细胞中特异性表达的蛋白质（即肿瘤抗原），激活细胞免疫来攻击癌细胞。然而，癌细胞与正常细胞并不容易区分，并且癌细胞具有免疫抑制作用，这使得mRNA癌症疫苗的开发比mRNA传染病疫苗更具挑战性。

因此，提高mRNA癌症疫苗效力显得很有必要，通过佐剂增强免疫激活是一个有效策略，但如果佐剂太强，会引起不良反应，而佐剂太弱，则不能提供足够激活效果。以往的mRNA疫苗均有佐剂作用，但缺乏合理实用的方法来获得可控的佐剂活性。

2023年7月10日，日本川崎产业振兴研究所纳米医学创新中心的研究人员在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：Comb-structured mRNA vaccine tethered with short double-stranded RNA adjuvants maximizes cellular immunity for cancer treatment 的研究论文。

该研究构建了一种全新的mRNA结构形式，将编码抗原的单链mRNA序列与双链RNA（dsRNA）结合，形成一种类似梳齿状结构，其中单链mRNA负责产生抗原，而dsRNA充当佐剂，进一步激活免疫细胞，在黑色素瘤和淋巴瘤模型小鼠实验中显示出很高的抗肿瘤效果。还可以通过调整dsRNA的数量来控制免疫刺激的强度，从而实现可控的佐剂活性，在提高疫苗效果的同时，保证安全性。

在这项研究中，研究团队利用mRNA工程技术，开发了一种直接将佐剂掺入编码抗原的单链mRNA中而不干扰其抗原蛋白生产能力的方法。研究团队设计了靶向天然免疫受体RIG-I的短双链RNA（dsRNA），并通过杂交将其装载到mRNA单链上，从而获得了一种梳齿状结构的mRNA，通过改变dsRNA的长度和序列，能够有效地激活RIG-1。

通过这种方法产生的梳齿状mRNA有效地激活了树突状细胞（DC），这在疫苗功效中发挥重要作用。此外，还可以通过改变与mRNA单链结合的dsRNA的数量来控制免疫刺激的强度。这对于防止过度免疫激活、保证安全的同时，获得充分的疫苗效果至关重要。

接下来，研究团队在肿瘤小鼠模型中评估了这种新型mRNA癌症疫苗的效果，结果显示，当梳齿状mRNA被装载到用于癌症疫苗临床试验的脂质纳米颗粒（LNP）上时，攻击癌细胞所必需的细胞免疫活性显著增强。在黑色素瘤小鼠模型和淋巴瘤小鼠模型中，肿瘤体积显著减小，其寿命也得到了显著延长。

此外，这种梳齿状mRNA还可以装载到各种mRNA疫苗递送系统中，以增强其效力。研究团队将梳齿状mRNA装载到用于递送mRNA新冠疫苗的LNP中，以及该团队自主开发的聚合物纳米胶束中，均能提高疫苗效果。这表明了梳齿状mRNA可作为一个简单实用的mRNA技术平台，通过自由控制mRNA疫苗的佐剂功能，安全地提高各种配方mRNA癌症疫苗的疗效。

对于mRNA癌症疫苗至关重要的佐剂功能，到目前为止还没有办法精确控制和合理地将其纳入疫苗设计中。因此，研究人员不得不依靠经验，在动物实验中测试大量的候选化合物，这使得疫苗开发过程变得复杂。而这项最新研究通过mRNA工程将合理必要的佐剂功能直接加入mRNA疫苗中。通过这种方法，佐剂功能可以很容易地结合到各种mRNA疫苗递送系统中，从而增强癌症疫苗的效果。

总的来说，研究团队开发了一种新的mRNA结构——梳齿状mRNA，并在各种mRNA疫苗递送系统中证明了其效果。这种梳齿状mRNA是一种多功能系统，可以增强任何正在开发的mRNA疫苗的效力。作为下一代癌症免疫疗法，全球正在加速开发mRNA癌症疫苗，梳齿状mRNA有望成为提高其疗效的核心基础技术。

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214320120

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