带你了解药物性肝损伤

原创 瑞金感染科 瑞金感染

药物性肝损伤（DILI）是最常见的肝脏损伤原因之一，本文带你了解药物性肝损伤的最新进展。

一、药物性肝损伤的流行病学

我国DILI年发病率为24人/10万人左右。中草药和膳食补充剂（HDS）是我国DILI的最常见病因。绿茶提取物和免疫检查点抑制剂（ICIs）导致的肝毒性也逐年增加。极少数情况下，COVID-mRNA和腺病毒载体疫苗也可导致自身免疫样DILI。

二、药物性肝损伤的诊断

所有疑似DILI患者均应完善病史和检查（图1）。评估R值、DILI时间因果性以及停药后肝损伤的改善对于DILI的诊断尤为重要。肝活检有助于识别DILI的组织学特征，为原因不明的肝损伤诊断提供依据。LiverTox网站可用于确定最具备因果关系的药物。

图1. 疑似DILI患者的诊断流程

三、因果关系评估

DILI的因果关系评估常使用基于专家意见的各种量表进行。改进的Rousell Uclaf因果关系评估方法（RUCAM）和RECAM是结构化的因果关系评估工具（图2）。

图2 RUCAM和RECAM因果关系评估工具的详细信息

注：RUCAM评分的范围为–10至+14；RECAM评分的范围为–6至+20.

目前认为DILI易感性与宿主的遗传变异有关。此外，血清谷氨酸脱氢酶和miRNA-122等有望成为DILI诊断和预后的生物标志物。而人肝类器官研究有望成为DILI发病机制研究的新型模型系统。

四、自然史和预后模型

临床实践中，DILI确诊后的关键措施即停用可疑药物。80%的患者在停药后6个月内即可完全恢复，但仍有小部分患者进展至急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。

现有研究证明，AST>17.1xULN和TBIL>6.6xULN可用于预测不良结局；而女性、高龄、合并症和低白蛋白水平被证明是DILI不良预后的危险因素。

目前已开发出多种综合评分用于预测DILI患者的不良预后，包括Hy’s定律、nR Hy’s定律以及终末期肝病模型（MELD）等。另有研究将Charlson合并症指数、MELD评分和白蛋白水平整合至预后模型中（DILI-CAM）并且表现良好。此外，目前还开发了基于网络的DILI死亡率的计算工具，而组织学特征同样具有预后价值

肝毒性药物的再次给药（再激发）主要见于未识别出肝损伤是由药物毒性反应引起。对于必需药物可以在临床医师指导下再次服用，而在具有替代疗法时并不鼓励再次给药。

8%-21%的DILI患者的肝损伤恢复时间较长，即慢性DILI，其危险因素包括高龄、胆汁淤积性肝损害和更严重的DILI。少数慢性DILI患者可进展至肝硬化，目前推荐患者每半年进行一次实验室检查，每年进行一次肝脏弹性成像。

五、特异质性药物性肝损伤的治疗

停用可疑药物是DILI患者临床管理的关键，详细治疗见图3。现有研究证明，唯一有效的药物治疗是短期皮质类固醇治疗。然而并不适用于所有患者，尤其是胆汁淤积或ALF患者，否则存在潜在危害。

近20%-30%使用ICIs的患者会出现肝损伤。然而，肝转移肿瘤才是其肝损伤的最常见原因。因而建议使用MRI或CT检查明确诊断，并在无法确诊时进行肝活检。对于停药后并无改善的II级ICIs肝毒性（ALT:3-5x ULN和/或总胆红素1.3-5x ULN）患者可口服皮质类固醇。对于III级ICIs肝毒性患者（ALT>5x ULN联合或不联合胆红素>3x ULN），应永久停用ICIs，并且口服皮质类固醇无反应则需静脉注射甲泼尼龙治疗。目前抗代谢药物如硫唑嘌呤或麦考酚酯已用于皮质类固醇治疗3-4周后ALT仍持续升高的患者，但其使用剂量和周期尚未标准化。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）在对乙酰氨基酚（APAP）导致的DILI以及ALF中的作用已得到充分证实。但是其在非APAP急性肝损伤中的作用尚不明确。对于患有早期DILI-ALF的特定患者，可以考虑口服或静脉注射NAC治疗。

熊去氧胆酸已被批准用于原发性胆汁性胆管炎患者和胆汁淤积相关的严重瘙痒的DILI患者，可有助于缓解瘙痒，但并不会促进肝酶恢复。

左旋肉碱治疗可降低丙戊酸肝毒性引起的高氨血症，胆汁酸螯合剂如考来烯胺常用于治疗中至重度瘙痒患者，同时也可用于来氟米特肝毒性在停药后仍无改善的患者。去纤维肽可提高造血干细胞移植后严重肝窦阻塞综合征患者的生存率。血浆置换已被用于急性DILI患者。

对于DILI-ALF患者，支持性药物治疗的自发生存率小于30%，但肝移植是有效的治疗措施。因此，建议任何INR升高的DILI患者都应紧急评估进行肝移植。此外，对于慢性DILI尤其是临床和组织学表现为胆管消失综合征或门脉高压者，同样需要考虑进行肝移植。

图3. DILI患者的潜在治疗方案

注：

DRESS，药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状;FDA，美国食品和药物管理局

a．证据水平：+/-，模棱两可；+，低；++，中等；+++，强。

b．口服剂量：140mg/kg负荷后70mg/kg每4小时；口服不耐受/肠梗阻/妊娠则优先静脉给药：150mg/kg负荷，持续15-60分钟，随后4小时内50mg/kg（12.5mg/kg/h），之后在16小时内100mg/kg（6.25mg/kg/h）（24小时内总共服用300mg/kg）

参考文献

[1] Moosa MS, Maartens G, Gunter H, et al. A Randomized Controlled Trial of Intravenous N-Acetylcysteine in the Management of Anti-tuberculosis Drug-Induced Liver Injury. Clin Infect Dis. 2021;73(9):e3377-e3383. doi:10.1093/cid/ciaa1255

[2] Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure [published correction appears in Gastroenterology. 2013 Sep;145(3):695. Dosage error in article text]. Gastroenterology. 2009;137(3):856-864.e1. doi:10.1053/j.gastro.2009.06.006

文字：付豪爽

原标题：《带你了解药物性肝损伤》

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